Юридические требования
Основные различия между надлежащей практикой ЕС и соответствующими правилами России заключаются в том, что в ЕС все аспекты, так или иначе затрагивающие производство лекарственных препаратов, очень подробно урегулированы на высшем законодательном уровне. Это представляется уместным, поскольку от качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов зависит жизнь и благополучие миллионов людей. Наличие однозначного и понятного юридического оформления требований к соблюдению научных принципов и руководств по надлежащей производственной практике снимает множество вопросов, которые так часто возникают в отечественной сфере обращения ЛС в связи с недостаточной правовой регламентацией действий тех или иных субъектов права. Вместе с тем очевидно, что в России в настоящее время имеется положительная тенденция в регулировании этой области.
Итак, законодательством ЕС предъявляются четкие требования к лицензированию производства и импорта (в т. ч. подробное описание процессуальных норм, связанных с лицензированием), а также к постоянному и непрерывному соблюдению требований к условиям лицензирования (до тех пор, пока продолжается операционная деятельность) (ст. 40—45 Директивы 2001/83/EC).
Очень важно, что на производителя налагается обязанность сотрудничать исключительно с поставщиками и подрядчиками, работающими в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (при этом такие производители и подрядчики должны быть занесены в специальный реестр уполномоченного органа), а также информировать уполномоченные органы о любых подозрениях на фальсификацию продукции (ст. 46 Директивы 2001/83/EC).
Предъявляются специальные требования к упаковке и маркировке, направленные на борьбу с фальсификацией.
Вводится институт квалифицированных (физических) лиц, берущих на себя юридическую (вплоть до уголовной) ответственность за качество выпускаемой и импортируемой продукции и соответствие ее условиям регистрации. Поскольку опыт и навыки таких лиц играют решающую роль в подтверждении качества, устанавливаются жесткие законодательные требования к их квалификации. Исполнение обязанностей квалифицированным лицом регулируется не только трудовыми правоотношениями с работодателем (производителем), они также являются объектом административного регулирования со стороны уполномоченного органа (ст. 48—52 Директивы 2001/83/EC).
Кроме того, уполномоченный орган наделяется достаточно большими правами (в т. ч. правом налагать санкции), позволяющими ему отслеживать всестороннее соблюдение производителями всех законодательных требований, что обеспечивает надежную охрану общественного здоровья.
Непрерывное совершенствование и обновление
Развитие науки и техники не стоит на месте, постоянно совершенствуется и появляется новая производственная и аналитическая методология. То, что вчера накладывало ограничения на те или иные аспекты контроля качества лекарственных препаратов, сегодня легко решается. Например, еще недавно аналитическая методология не позволяла достоверно обнаруживать и определять количественно ничтожные (нано-, пико-, фемтомолярные и т. д.) концентрации веществ в матрицах; на сегодняшний день ускорительная масс-спектрометрия позволяет обнаруживать зептограммы (10-21 г) материала, что примерно сопоставимо с одной каплей воды в океане. Современные достижения в производстве биореакторов позволили получить высокопроизводительные системы, позволяющие получать большие объемы биотехнологических лекарственных препаратов при меньших вложениях.
В связи с этим в целях обеспечения высокого уровня качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов регулирование и администрирование сферы, в которой постоянно происходят изменения, также должно постоянно пересматриваться и обновляться. Этому аспекту в законодательстве ЕС уделяется особое внимание, поэтому во многих нормах, регулирующих высокоизменчивые и быстроразвивающиеся сферы, к коим относится обращение ЛС, предусмотрена регулярная их оценка и обновление (см., например, ч. 4 ст. 59 Директивы 2001/83/EC).
Помимо законодательно закрепленной необходимости совершенствования юридических норм, предусмотрено и непрерывное обучение самих инспекторов. Постулируется наличие высоких профессиональных навыков у инспекторов в области управления обеспечением качества, производственных процессов, в сфере контроля и дистрибуции лекарственных препаратов (в т. ч. применяемых в клинических исследованиях), а также в области инспекционной методологии. Квалификация инспекторов предпочтительно должна быть не ниже уровня знаний и навыков квалифицированных лиц, требования к которым описаны выше. Кроме того, они должны разбираться в фармацевтическом законодательстве, текущих руководствах и стандартах, затрагивающих надлежащую производственную практику и смежные области. Новые инспекторы начинают свою деятельность под патронатом опытных коллег, а последним вменяется в обязанность проходить регулярное обучение. Каждый инспектор должен тратить в среднем не менее 10 дней в год на самосовершенствование. Надлежащая производственная практика и регистрационные процедуры
Чтобы понять, как соотносятся производство лекарственных препаратов в соответствии с GMP и регистрационные процедуры, необходимо взглянуть на жизненный цикл лекарственного препарата в целом.
В соответствии с современными подходами лекарственный препарат, в т. ч. фармацевтическую субстанцию, начинают производить в соответствии с GMP на этапе передачи вновь открытого вещества в доклиническую разработку в целях подтверждения его безопасности. Это позволяет в числе прочего квалифицировать профиль примесей. При этом по мере получения данных доклинических и клинических исследований предъявляются все более четкие и строгие требования к качеству фармацевтической субстанции и готового препарата, а производственный процесс подвергается все большему совершенствованию и стандартизации.
Впоследствии полученные технические параметры документируются, вносятся в досье и представляются уполномоченному органу в качестве условий регистрации. Основным критерием отбора параметров качества, производства и контроля является обеспечение получения наиболее безопасного и эффективного лекарственного препарата (что должно быть подтверждено полным комплексом доклинических и клинических исследований).
В ЕС при подаче досье на регистрацию Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения вправе назначить предрегистрационную инспекцию GMP. Выделяются две основные цели такой инспекции: 1) верификация соблюдения принципов и руководств надлежащей производственной практики ЕС и (или) 2) уточнение практических вопросов, касающихся лекарственного препарата или производственного процесса, возникающих в процессе научной экспертизы. Впоследствии в ходе инспекции проверяется соблюдение не только требований надлежащей производственной практики, но также и условий регистрации. Все найденные расхождения с регистрационным досье трактуются как нарушение обязательства производителя/владельца регистрационного удостоверения о своевременном уведомлении уполномоченного органа об изменении методов производства лекарственного препарата и его контроля, что влечет наложение соответствующих санкций.
Практическая значимость вышеизложенного для производителей, реализующих свою продукцию в России, заключается в том, что любые изменения регламента процесса производства и (или) его контроля требуют внесения изменений в регистрационное досье, поскольку инспекция GMP может проверить как соблюдение принципов и руководств надлежащей производственной практики, так и соответствие фактического производства и его контроля условиям регистрации (регистрационному досье). Таким образом, уполномоченному органу должно представляться исчерпывающее описание всего процесса производства и его контроля (как это происходит во всем мире), вплоть до используемого оборудования и параметров его работы, а не краткое описание производственного регламента, не позволяющее отследить критические этапы конкретного производственного процесса.