29 Реакции метаболического восстановления и гидролиза органических ксенобиотиков, основные типы и ферменты.

Реакции восстановления

если восстановленная форма соединения лучше экскретируется из организма, то закон действия масс может сдвигать редокс-реакции в сторону восстановления. Наряду с окислительными ферментативными системами в ЭР содержатся ферменты, которые восстанавливают ксенобиотики.

1)Восстановление альдегидов и кетонов в спирты под действием алкогольдегидрогеназ.

Некоторые альдегиды и кетоны могут восстанавливаться в спирты. Однако ацетон может прямо входить в цикл аэробного метаболизма через ацетоацетат и ацетил-КоА. Реакция восстановления кетонов до спиртов имеет вид: R₁COR₂→R₁CHOHR₂.

Есть редуктазы‚ восстанавливающие карбонильные группы в молекулах кетонов и альдегидов. Некоторые из них по химической природе являются оксидоредуктазами, которые окисляют спирты. Подбирая соответствующие субстраты и коферменты, можно показать, что реакция между спиртом и кетоном обратима, например:

2)Восстановление нитро- и азогрупп Целый ряд ароматических нитросоединений, например нитробензол, паранитробензойная кислота и хлорамфеникол‚ восстанавливаются в соответствующие амины нитроредуктазой‚ находящейся в микросомальной и растворимой фракциях печени и почек:

Активность нитроредуктаз зависит от наличия в среде инкубации НАДН и НАДФН, но ингибируется кислородом. Нитроредуктазы малоспецифичны к субстратам и восстанавливают нитрогруппы практически у всех ароматических нитросоединений.

Восстановление субстратов ферментами может протекать через такие промежуточные соединения, как нитрозосоединения и гидроксиламин:

C₆H₅OH-NO₂ → C₆H₅N=O →C₆H₅NHOH →C₆H₅NH₂

этот процесс может происходить с образованием промежуточных анионных радикалов. Последний путь характерен для микросомальных нитроредуктаз, т. к. в реакции участвует наряду с флавопротеидом цитохром Р-450. Он вступает в процесс на более поздних этапах и, следовательно, передает электроны промежуточным соединениям, образующимся вслед за анионными радикалами.

Ароматические нитросоединения восстанавливаются ферментами слизистой оболочки кишечника и его микрофлорой. Нитроредуктазы микроорганизмов, в частности E.coli, отличаются от тканевых тем, что ингибируются не кислородом, а хлортетрациклином. Фермент индуцируется цистеином и ионом Мn²⁺.

Азосоединения в организме животного подвергаются восстановлению в гидроазосоединения, а затем подвергаются восстановительному расщеплению, образуя две молекулы ароматических аминов, причем оба процесса катализируются одним и тем же ферментом:

Восстановление азосоединений катализируется азоредуктазами. В одном случае в процессе принимают участие НАДФН-цитохром с-редуктаза, в другом - цитохром Р-450. НАДФН-цитохром с-редуктаза передает электроны на субстрат через флавины, которые полностью или частично восстановлены в цитохром с. Скорость окисления азосоединений флавинами пропорциональна потенциалу восстановления, что свидетельствует о простом переносе электронов в ходе реакции.

Восстановление азосоединений с участием цитохрома Р-450 включает образование свободных радикалов. Вследствие быстрого переокисления азоанионного радикала реакция ингибируется кислородом:

R-N =N-R₁→ [R-N-N- R₁], [R-N-N- R₁]^- +O₂→ R-N =N- R₁+ O₂^.

Микросомальная азоредуктаза, в отличие от нитроредуктазы, сохраняет большую часть своей активности при аэробных условиях.

3)Восстановление N-оксидов Процесс катализируется N-оксидоредуктазами‚ которые обнаружены в микросомальной и растворимой фракциях клеток, в митохондриях. Активность микросомальной N -оксиредуктазы ингибируется монооксидом углерода, октиламином и кислородом. При внесении в инкубационную среду субстрата восстановления (N -оксиды тирамида) последний связывается с восстановленной формой цитохрома Р-450.

Ксантиноксидаза восстанавливает оксиды. Реакция ингибируется цианидом и частично кислородом.