22. Антагонизм, аддитивность и синергизм биологического действия кс. Примеры синергизма и схема антагонистических взаимодействий.

Существуют три механизма развития биореакции под действием двух или нескольких различных КБ: аддитивность, синергизм, антагонизм.

Аддитивность – отсутсвие влияния одного КБ на характер действия другого.

Синергизм – усиление биответа при совместном действии КБ-ков по сравнению с эффектами, вызываемыми каждым в-вом в отдельности.

Антагонизм – ослабление или подавление биоэффекта при совместном действии по сравнению с влиянием отдельных агентов.

По месту воздействия на цепь событий, начинающихся с применением агониста и заканчивающихся наблюдаемым биоэффектом, антагонисты могут быть разделены на несколько классов.

Типы антагонистического действия КС:

1)Химический антагонизм (или ант-зм через нейтрализацию) проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста на агонист, приводящим к инактивации последнего. Представляется в виде обратимой биомолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е. с константой диссоциации , где С_А, С_В, С_Е – конц. агониста, антагониста и продукта реакции соответственно.

Реакция нейтрализации антагониста может оказаться необратимой (например, используемые препараты содержат ферменты, осуществ­ляющие деградацию агониста).

2)Конкурентный ант-зм – антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биореакции.

Выражение для концентрации агонист-рецепторных комплексов (Z_A) в условиях равновесия впервые получено Гаддумом:

где Q - наличие мест связывания; С_А, С_в - концентрации эффектора; К_А и К_в - константы диссоциации комплексов агониста и антагониста соответственно.

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частич­ным и полным агонистами. Пусть лиганд А₂ так же, как и агонист А₁, способен вызывать определенную биологическую реакцию, но облада­ет более низкой внутренней активностью, т.е. равные концентрации лиганд-рецепторных комплексов Z_A1 и Z_A2 вызывают неравные реак­ции: р (Z_A1) > р (Z_A2). Очевидно, что образование дополнительных комплексов Z_A2 усиливает реакцию при относительно низких концен­трациях агониста А₁.

Однако при высоких концентрациях полного агониста А₁, реакция снижается вследствие вытеснения А₁ с части мест связывания менее эффективным агонистом А₂. Таким образом, частичный агонист про­являет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуа­лизм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких - ослабляет.

3)Неконкурентный ант-зм реализуется по механизму, аналогичному аллостерическим эффектам при ферментативном катализе. Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биоэффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор. Ант-зм, приводящий к уменьшению внутренней активности агониста называют метакоидным.Возможен и другой тип неконкурент­ных отношений, при котором занятие антагонистом неконкурентного центра (рецептора антагониста) вызывает некоторые изменения рецеп­тора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту. Такой антагонизм называют метаффиноидным.

4)Функциональный и физический ант-зм. Функциональный ан­тагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и ан­тагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывает­ся противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Совершенно сходным образом определяется понятие физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологиче­ским действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Пример первого: антагонизм между действием ацетилхолина и норадреналина на гладкую мускулатуру кишечника; второго - влияние на кровяное давление вазодиляторов и лекарств, стимулирующих дея­тельность сердца (в случае рассмотрения сердечно-сосудистой систе­мы как единой эффекторной системы).

Например, при различных сочетаниях концентраций вазадилитатора и сердечного стимулятора может быть как понижение, так и повышение давления крови. Подобная способность агониста изменять знак наблюдаемого эффекта, указывающая на отно­сительную независимость двух рецептор-эффекторных систем, более характерна для физического антагонизма. С другой стороны, в случае функционального антагонизма считают, что эффект, противо­положный наблюдаемому (например, сокращение полностью расслаб­ленной мышцы), невозможен.

Функциональный и физический антагонизмы могут представ­лены в виде схемы:

где R₁ и R₂ - рецепторы агониста и антагониста; р_А и р_в - результатирующие субэффекты в рецептор-эффекторных цепях А и В; р_АВ - пер­вый субэффект, величина которого зависит от стимула в обоих цепях; р_ав - наблюдаемый эффект.

5)Бесконкурентный ант-зм – инактивация комплекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом.Бесконкурентный антагонизм, таким образом, предполагает наличие двух процессов.

Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агонистом (т е. в отсутствие резерва рецепторов уменьшает максимально достижимую реакцию), и снижает константу диссоциации этого комплекса (т. е. увеличивает сродство агониста к рецепторам, оказывая действие, противоположное конкурентному антагонизму).

Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист-рецепторным комплексом представляется возможным лишь в том случае, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора. Убедительных доводов в пользу существования этого типа антагонизма пока не получено.

6)Смешанный ант-зм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста и антагониста с рецептором, допускающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса:

Смешанный антагонизм эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях. Выражение для концентрации комплексов (Z_A) имеет вид:

низкое сродство антагониста к активному комплексу (к_в2 > к_в1) преобладают признаки конкурентного антагониз­ма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (к_в2 < к_в1) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма.

Примеры канцерогенного синергизма: действие нитрозаминов с полихлорированнымибифенилами (ПХБ), бензапирена с ртутью и др. Согласно имеющимся данным не существует даже очень малых доз КБ, которые были бы не способны индуцировать рак из-за эффекта синергизма с другими соединениями.