21. Общая схема и основные реакции конъюгации в живых системах. Ферменты,катализирующие эти реакции.

К конъюгационным относятся процессы биосинтеза, в результате из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных продуктов (глюкуроновой кислоты, ацетилсульфата, глицина и др.) образуются сложные вещества.

фермент

RX + эндогенное соединение(донорное в-во) −−−−−−−> коньюгат

Образование конъюгатов − это энергозависимые процессы, подразделяющиеся на две группы в зависимости от природы активных промежуточных продуктов реакций:

1. процессы, в результате которых образуются активированные конъюгирующие агенты (реакции метилирования, ацетилирования, образования глюкуронидов, гликозидов и сульфатов);

энергия субстрат

конъюгирующий > активированный ► продукт

агент конъюгирующий агент конъюгации

2. процессы, для которых характерно образование активированного субстрата, например, аминокислотная конъюгация.

энергия конъюгирующий агент

субстрат > активированный > продукт

субстрат конъюгации.

Реакции конъюгации катализируются ферментами трансферазами, переносящими заместитель в другое соединение.

реакции конъюгации считаются иногда высокоэффективными путями снижения токсичности некоторых ксенобиотиков.

реакции конъюгации:

1. конъюгация ацетата при участии ацетил-КоА с некоторыми ароматическими аминами и сульфонамидами; Ацетилирование катали­зируется соответствующими ацетил-трансферазами.

2. конъюгация глицина с бензойной кислотой, описанная Келлером в 1842 г., — одна из первых изученных реакций биотрансформации:

3. конъюгация трипептида глутатиона.

Глутатион — эффективный конъюгирующий агент для конденсирования кольцевых систем — нафталина, антрацена, фенантрена.

Многие ксенобиотики выделяются в мочу в виде меркаптуровых кислот. Такие конъюгаты образуются в результате взаимодействия ксенобиотиков с глутатионом.

Катализирует реакции глутатион-S-трансфераза.Меркаптуровые кислоты образуются в довольно сложной последо­вательности. На первой стадии экзогенное соединение или его метабо­лит реагирует с глутатионом, являющимся компонентом многих кле­ток. Последующий гидролиз двух аминокислотных групп приводит к образованию серосодержащей аминокислоты - цистеина, который за­тем ацетилируется с образованием меркаптуровой кислоты.

Глутатион принимает участие в реакциях биотрансформации таких устойчивых КС, как нафталин.

4. Метионин и этионин участвуют в реакциях алкилирования.

метилируется пиридин, пирогаллол; сульфиты, селениты, теллуриты подвергаются биологическому метилированию и превращаются в летучие диметильные производные.

5. Орнитин используется при детоксикации бензойной кислоты в организме рептилий и птиц, а аргинин — в организме членистоногих.

6. Глутамин у приматов используется для конъюгации фенилуксусной кислоты и некоторых ее гетероциклических аналогов.

7. Рибоза и глюкоза конъюгаты глюкозы представлены в растениях, у моллюсков и насекомых.

Способность растений гликолизировать ксенобиотики была открыта в 1938 г. Д. Миллером, он установил превращение этиленхлоргидрина в 2-хлор-этил-β-D- глюкозид в клубнелуковицах гладиолуса:

СН₂С1-СН₂ОН (этиленхлоргидрин)

Гликозирование является основным путем детоксикации растениями чужеродных фенолов.

Среди млекопитающих глюкозидная конъюгация встречается в организмах кролика, мышей, крыс и человека.

Примером может служить продукт конъюгации пентахлор- фенола с глюкозой.

Среди млекопитающих глюкозидная конъюгация встречается в ор­ганизмах кролика, мышей, крыс и человека. Реакция происходит в две стадии и катализируется УДФ-глюкозопирофосфорилазой и УДФ- глюкозилтрансферазой.

8. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой (образование глюкуронидов) —важный механизм детоксикации ксенобиотиков.

В реакции участвует активная форма глюкуроновой кислоты — уридиндифосфоглюкуроновая кислота (УДФГ).

Катализирует процесс уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УДФГТ), локализованная в мембранах ЭР гепатоцитов, легких, кожи, кишечника, почек.

Глюкуроновая кислота (6-карбоксильное производное глюкозы) используется для конъюгации с ксенобиотиками у большинства позвоночных и всех млекопитающих. Она имеет преимущество перед глюкозой как детоксицирующий агент, поскольку содержит ионизируемую группу.

Конъюгации подвергаются спирты, фенолы, карбокислоты, амины, гидроксиламины, карбамиды, сульфонамиды и тиолы.

Образование P-D-глюкуронидов:

+ УДФГ

9. Лигнин.

В растениях удалось обнаружить новый тип конъюгатов — нерастворимое конъюгаты с лигнином. С ним могут ковалентно связываться молекулы пестицидов 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота), пентахлорфенола, 3,4-дихлоранилина.

10. Сульфатная конъюгация (сульфатирование) — один из древних видов биотрансформации.

В нее вступаю фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, некоторые стероиды. Происходит с участием сульфатаденилтрансферазы, аденилсульфаткиназы, и др. ферментов. В некоторых случаях сульфатная конъюгация приводит к появлению канцерогенного вещества, взаимодействующего с нуклеиновыми кислотами.

Описаны фосфатная конъюгация, реакция ксенобиотиков с глицинтаурином и формилом и др. конъюгации. Конъюгирование является обезвреживанием вещества для данного организма.