1. При простой диффузии поток вещества пропорционален внешней концентрации и все время возрастает с увеличением последней. При облегченной диффузии кривая описывающая поток веществ че­рез мембрану стремится к насыщению при концентрациях, обеспечи­вающих связывание всех молекул переносчика

2. Наличие специфических переносчиков, взаимодействующих с веществами определенного строения обусловливает резко выражен­ную зависимость проникающей способности вещества от его химиче­ской структуры и, в частности, от пространственной конфигурации его молекул.

3. Облегченная диффузия в отличие от простой, может ингибиро­ваться некоторыми соединениями (иногда в весьма малых концентра­циях), которые блокируют переносчик.

Процесс переноса веществ через мембраны с помощью переносчика описывается в рамках кинетики Михаэлиса – Ментен.

Скорость переноса пропорциональна концентрации вещества в ин­тервале низких концентраций, а затем снижается по мере ее роста и в конце концов приближается к максимуму (происходит насыщение) (рис. 5.3.), поток вещества, например, внутрь клетки Ф^ВН, в этом случае описывается соотношением:

Ф^ВН = С^В_j * Ф^вн_мах / Kj + С ^Н_j

где Ф^вн_мах - максимальная скорость переноса j-ксенобиотика; Kj - кон­станта, характеризующая сродство вещества к переносчику; С^н — кон­центрация веществ в наружной среде.

При Kj = Cj поток равен половине максимального пото­ка. графическое определение константы сводится к полумаксимальной величины потока и экстраполяции на точки пересечения оси абсцисс (см. рис. 5.3): чем ниже величина Kj, тем вы­ше сродство транспортируемого вещества к переносчику.

В плазматических мембранах животных клеток есть, пять различных белков-переносчиков аминокислот, которые действуют как системы симпорта, перенося одновременно ионы Na⁺, каждый из этих белков специфичен для группы род­ственных аминокислот. Градиент концентрации Na⁺ может при­водить в действие системы антипорта.

У бактерий и растительных клеток большинство систем активного транспорта, приводящихся в действие ионными градиентами, исполь­зуют в качестве котранспортируемого ион СГ, а не Na⁺.

Для регуляции переноса веществ используются ионофоры. Ионофоры - это небольшие гидрофобные молекулы, которые растворяются в липидных бислоях и повышают их проницаемость для ионов. Боль­шинство ионофоров синтезируется микроорганизмами.Ионофоры приме­няются для повышения проницаемости мембран по отношению к опре­деленным ионам. два класса ионофоров - подвижные пере­носчики ионов и каналообразующие ионофоры. Ионофоры обоих типов действуют, экранируя заряд транспортируемого иона так, чтобы послед­ний мог пройти гидрофобную внутреннюю область липидного бислоя. Поскольку ионофоры не связаны ни с каким источником энергии, они лишь позволяют ионам двигаться по электрохимическим градиентам.

16.Влияние физиологических, генетических и факторов окружающей среды на биотрансформацию ксенобиотиков.

Чужеродные соединения, ме­таболизируются несколькими различными путями, образуя метаболиты. Скорость реакций и их важность зависят факторов

Эти факторы могут быть:

• генетическими − относятся видовые различия и различия внутри одного вида.

• физиологическими, которые влияют на мета­болизм − относятся возраст, пол, состояние питания, заболева­ния и т.д.

• факторы окружающей среды: стресс из-за неблагоприятных условий, облучение ионизирующей радиа­цией, окислительно-восстановительный потенциал (ОВП), наличие других ксенобиотиков.

• природа (структура) ксенобиотиков.

Стресс. Неблагоприятные внешние условия приводят к увеличению микросомального окисления, зависящего от НАДФН₂, т. е. интенсивность метаболического превращения повышается.

Так как ионизирующая радиация вызывает типичную стрессовую ответную реакцию, то следовало бы ожидать, что подобно другим стрессовым факторам она приведет к активированию метаболизма ксенобиотиков. Однако ионизирующая радиация подавляет образование НАДН и НАДФН, и поэтому возможно нарушение микросомального окисления в печени. В действительности, ионизирующая радиация приводит к угнетению гидроксилирования стероидов.

Чужеродные соединения активирование метаболизма чужеродных соединений введением других ксенобиотиков − медикаментов, пестицидов и полициклических углеводородов (явление лекарственного синергизма и толерантности, индукция ферментов к канцерогенезу). Ксенобиотики оказывают стимулирующий эффект путем увеличения количества микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р-450 и НАДФ-Н-цитохром-с-редуктазы.

Для соединений, стимулирующих микросомальные ферменты, ха­рактерна высокая растворимость в липидах и медленная скорость ме­таболизма. Полярные соединения не стимулируют микросомальные ферменты, а липидорастворимые соединения, которые легко метаболизируются, не вызывают стимулирования до введения повторных доз.

Известен ряд лекарственных препаратов, которые подавляют микросомальный метаболизм ксенобиотиков, продлевая тем самым дейст­вие многих лекарств.

Ингибиторы по-разному действуют на микросомальные ферменты, существует нескольких механизмов ингибирования.

Имеется данные по зависимости скорости метаболических превращений от природы вещества.

Многие из ароматических углеводородов содержатся в сырой нефти и каменном дегте известны как канцерогены. Основная реакция в их метаболических превращениях — это реакция гидроксилирования (сопровождаеется введением молекулы воды, образуются дигидролы). для ряда близких по структуре многоядерных углеводородов скорость метаболизма изменяется более чем в двадцать раз.

Пирен и хризен метаболизируются с меньшей скоростью по сравнению с дру­гими исследованными веществами. Характеристикой вещества являет­ся реакционная точка молекулы, на которую воздействует фер­мент. Индуктор 3-метилхолантрен повышает активность фер­ментов оксидазы, обладающих смешанной функцией. Микросомные препараты из печени крыс, обработанные этим веществом, повышают скорость метаболических превращений всех веществ. препараты из печени крыс, обработанных индуктором, выра­батывают такие же основные метаболиты, какие вырабатываются пре­паратами из печени контрольных необработанных крыс.

Микросомальные препараты из печени крыс могут дехлорировать в окислительных процессах галогеналкилы, образуют спирты и (или) карбоновые кислоты. кофактора для этого процесса показывает, что его можно классифицировать как реакцию монооксигеназы, выполнено с радиоактивным изотопом ³⁶С1.

У некоторых соединений (например, 1,1-дихлорэтан, 1,1-дихлорпропан и 1,1,2-трихлорпропан) дехлорирование протекает легко, тогда как другие вещества очень устойчивы к этому превращению. Скорость реакции дехлорирования повышается, если хлорированный атом связан с одним атомом водорода.

Экспериментальные данные показывают, что родственные вещества метаболизируются оксидазой микросом печени крыс, обладающей смешанной функцией, с разной скоростью.

Такие изменения активности обусловлены ограниченной доступностью активных мест на поверхности фермента и стериохимическими свойствами субстрата.

на скорость реакции могут влиять изменения плотности электронов в молекуле субстрата, вызываемые различными заместителями. Если это верно, то изменения скоростей реакции можно объяснить соответствующими структурными и физическими параметрами молекул субстрата, т.е. существует взаимосвязь между структурой и биологической активностью вещества.