Глава 8. Биотрансформация

органических ксенобиотиков

Для физиолого-биохимического аппарата клетки в некоторой степени безразлично, откуда в нее поступили чужеродные или токсические вещества – из другого организма или из техносферы человеческого общества. В зависимости от химизма поступивших веществ они оказываются объектом метаболических превращений, в которых участвуют те или иные ферменты.

На первый взгляд удивительно, что в живых системах (организмах) есть ферменты, способные метаболизировать довольно сложные молекулы ксенобиотиков (например, пестицидов), с которыми они «познакомились» буквально в последнее время и к которым не могло быть специальной макроэволюционной адаптации. Это удивление, по крайней мере частично, снимается, если вспомнить о том, что организмам необходимо иметь биохимическую защиту для инактивации или хотя бы ослабления того поразительно многообразного химического окружения токсических соединений, о которых мы уже упоминали вкратце.

По всей вероятности, именно поэтому в условиях постоянного пресса чужеродных соединений организмы в определенной мере способны разлагать и обезвреживать огромное количество чуждых им и токсичных антропогенных веществ.

Метаболизм ксенобиотиков в организме иногда называют детоксикацией. Однако при превращениях некоторых ксенобиотиков получают более токсичные вещества. Поэтому наиболее удобен (и вообще более правилен) термин «биотрансформация чужеродных веществ», широко употребляемый сегодня в литературе.

По мере открытия различных по химическому строению метаболитов ксенобиотиков рос интерес к биохимическим реакциям, по которым они трансформируются в организмах. Оказалось, что такие реакции напоминают процессы, происходящие с эндогенными соединениями, и катализируются соответствующими ферментами. Вспомним вкратце, что такое фермент и ферментативная реакция.

8.1. Общие представления о ферментативной реакции

Без преувеличения можно сказать, что все биохимические реакции в живых системах носят ферментативный характер. А это значит, что клетка обходится без высоких температур и давлений именно благодаря деятельности ферментов-катализаторов, способных ускорять реакции в миллионы раз в самых обычных условиях.

Все ферменты имеют белковую макромолекулярную природу и упрощенно могут быть представлены в виде сферических или палочковидных образований, на поверхности которых располагаются активные и регуляторные центры. Как сам фермент, так и его центры состоят из упорядоченно расположенных, создающих определенный пространственный узор полимерных нитей, построенных из аминокислот. Эти аминокислоты последовательно сшиты между собой ковалентными (пептидными) связями. Для каждого фермента характерен свой строго обязательный геометрический узор активного и регуляторного центров, что определяет его высокую специфичность к превращаемым веществам-субстратам. Реакция начинается после того, как образуется фермент-субстратный комплекс, т. е. как только ключ субстрата войдет в замочную скважину активного (сорбционного) центра фермента, для чего необходимо строгое геометрическое соответствие их форм (пространственных и зарядовых геометрий). Специфичность такого взаимодействия столь велика, что стереоизомеры одного и того же вещества, например d- и l-аминокислоты с одинаковыми структурными формулами, подвластны действию своих специальных ферментов: оксидаза d-аминокислот не окисляет l-изомер и наоборот. Высокая специфичность ферментов – одно из главных условий для наведения должного порядка в химических превращениях.

Как же ферменту все-таки удается резко ускорить течение реакции? Для процесса взаимодействия двух веществ А и В с образованием продукта С необходимо, чтобы к моменту столкновения А и В они обладали таким запасом энергии, которого было бы достаточно для критической деформации электронных облаков молекулы, т. е. для разрыва и новообразования прочных химических связей, превращающих субстраты А и В в новый продукт С. Этот энергетический барьер, так называемая энергия активации, – главный ограничитель скорости химического процесса. Действие же фермента сводится к снижению высоты барьера. С этой целью фермент вступает в прямой контакт (комплекс) с молекулами субстрата, снижая энергетический барьер несколькими способами. Во-первых, на упругом полимерном каркасе фермента может растянуться и ослабиться «неугодная» химическая связь между атомами субстрата. Во-вторых, субстрат на ферменте может приобрести способность принимать множество конфигураций, из которых хотя бы одна облегчит переход к новому веществу. В-третьих, не исключена возможность сближения и принятия нужной ориентации реагирующих молекул субстрата. Все эти события разыгрываются на активных центрах, хотя и остальная часть белковой глобулы служит резервуаром энергии для борьбы с энергетическим барьером (рис. 8.1).

Рис. 8.1. Схематическое представление действия фермента: 1 – субстрат и фермент; 2 – субстрат связан с ферментом вблизи группы С, образующей комплекс, причем связывание вызывает соответствующее смещение каталитических групп А и В; 3 – реакция приводит к образованию продукта и исходного фермента; 4 – очень большие или очень маленькие молекулы могут образовывать связь с ферментом, однако реакция не протекает из-за не подходящего для него смещения каталитических групп

Ферменты способны неутомимо и без износа повторять реакцию миллиарды раз, перерабатывая все новые и новые молекулы субстрата.

Есть еще и регуляторные центры. В них не происходят каталитические превращения. В зависимости от избытка или недостатка продуктов ферментативной реакции эти центры замедляют или ускоряют ход процесса. В самом простом случае при избытке продукт присоединяется к центрам и предотвращает наработку новых. Когда продукта мало, регуляторные центры освобождаются и перестают тормозить работу активных центров.

Для обозначения фермента к названию катализируемой реакции прибавляется суффикс «-аза». Например, дегидрогеназа – это фермент, катализирующий удаление из молекулы атомов водорода; метилтрансфераза – трансформирует метильную группу и т. д.

Особую группу ксенобиотиков представляют самораспадающиеся соединения (основное место здесь занимают лекарственные препараты), спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что важно в случаях, когда наблюдаются нарушения функций отдельных органов (печени или почек), т. е. в случаях, когда в организме отмечается нехватка ферментов метаболизма.