Раздел 3. Ксенокинетика

Ксенокинетика – изучает кинетические закономерности процессов, происходящих с чужеродным химическим веществом в организме, включая их поступление, распределение, метаболизм и выделение.

По существующим представлениям сила действия вещества на организм является функцией его концентрации в месте взаимодействия со структурой-мишенью, что в свою очередь определяется не только дозой, но и ксенокинетическими параметрами. Ксенокинетика позволяет ответить на вопрос о влиянии дозы и способа воздействия вещества на организм.

Точность и достоверность результатов ксенокинетических исследований увеличиваются по мере совершенствования методов математический анализа. Построение математических моделей, описывающих течение во времени процессов поступления, распределения, экскреции веществ, поступающих в организм в определенных дозах, позволяет получать характеристики, которые и используются на практике. Например, на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах представляется возможным оценивать риск действия вещества на производстве, выявлять случаи острых, подострых, хронических интоксикаций, проводить судебно-медицинские исследования, корректировать терапевтические мероприятия, разрабатывать противоядия и совершенствовать методы форсированной детоксикации организма и т.д.

Глава 6. Кинетика и равновесие мембранотропного действия ксенобиотиков

Важным составным элементом проблемы химического влияния на живые клетки является детализация описания процессов, лежащих в основе механизмов их взаимодействия с биологическими мембранами.

6.1. Адсорбция

Многие ксенобиотики действуют непосредственно на поверхность клетки, адсорбируясь на клеточной поверхности (мембране). В этой связи адсорбция играет существенную роль в познании механизмов как прямых и опосредованных мембранотропных эффектов, так и вызываемых ими реакций. Адсорбирующая поверхность в клетке может на несколько порядков превышать объем. Белки и крупные молекулы в растворе находятся в коллоидном состоянии и обеспечивают огромную поверхность для адсорбции. Так, например, площадь поверхности белков, содержащихся в 1 см³ сыворотки крови человека, составляет 100 м².

С другой стороны, физико-химические характеристики веществ после их адсорбции на мономолекулярной пленке отличаются от их свойств в растворе, что имеет большую биологическую значимость.

Когда говорят об адсорбции какого-либо вещества, подразумевают, что оно обратимо концентрируется на поверхности. Адсорбция определяется суммой всех химических связей, образующихся между молекулами или молекулами с поверхностью.

Процесс адсорбции обусловлен теми же типами связей (в особенности ван-дер-ваальсовыми, водородными и ионными), что и химические реакции, происходящие во всем объеме вещества. Ранее предполагали, что существует «химическая» и «физическая» адсорбция, однако теперь ясно, что любая адсорбция может быть только химической, т. к. все связи, возникающие при адсорбции – химические.

Поверхность обладает двумя особенностями, которые и определяют количественные различия между реакциями, протекающими на поверхности и в растворе. Во-первых, на поверхности создается 100 % концентрация вещества. Поскольку адсорбируемое вещество обладает ничтожной растворимостью (растворимое не локализовалось бы на поверхности, а распределялось бы по объему), то при такой его концентрации вероятность химического взаимодействия значительно возрастает. Так, например, на поверхности кристалла хлорида серебра концентрация равна 7 М. С другой стороны, в насыщенном растворе (110^–5 М) хлористого серебра практически нет.

Другая особенность поверхности заключается в том, что она содержит ненасыщенные валентности, которые в твердом веществе затрачиваются на связывание друг с другом составляющих его атомов. На рис. 6.1. приведен фрагмент кристаллической решетки углерода, поясняющей это явление.

  

 С  С  С 

 

 С  С  С 

 

 С  С  С 

  

Рис. 6.1. Остаточные валентности атомов углерода на поверхности угля

Очевидно, что чем мельче истолчен кусочек угля, тем больше в нем остаточных валентностей и тем более активным адсорбентом он окажется.

На молекулу, которая адсорбируется из раствора на поверхности, действуют силы, стремящиеся возвратить ее в раствор. Мерой способности вещества возвращаться в среду является его растворимость, которую можно рассматривать как меру способности данного вещества десорбироваться.

Адсорбцию на поверхности подразделяют на неспецифическую и специфическую. Неспецифическая адсорбция характерна для веществ амфифильной природы, имеющих концевую гидрофильную группу, связанную с относительно большим гидрофобным остатком. Такие вещества занимают любую доступную им поверхность независимо от химической природы и физических свойств. В сосуде, содержащем мыльный раствор, мыло накапливается не только на поверхности раздела воздух–вода, но и на поверхности стекло–вода. Более того, мыло адсорбируется на любых предметах, погруженных в мыльный раствор. Это пример типичной неспецифической адсорбции, при которой нейтральные молекулы адсорбируются сильнее, чем ионы. Это происходит потому, что ион гидратируется сильнее, чем соответствующие неионизированные молекулы, и поэтому последние легче вытесняются из воды.

Специфическая адсорбция свойственна гидрофобным веществам, которые стремятся разместиться на поверхности, имеющей химически комплементарный характер. Простейший пример – притяжение аниона к положительно заряженному участку поверхности, а катиона – к отрицательно заряженному. В таких случаях ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула.

Если при адсорбции не происходит образования ковалентных связей, то это обратимый процесс, и положение его равновесия устанавливается в соответствии с законом действующих масс. В 1918 г. Лэнгмюр вывел из этого закона уравнение, позволяющее получить количественные характеристики адсорбции.

При выводе соотношения были сделаны следующие предположения:

 энергия адсорбции постоянна и не зависит от степени заполнения поверхности;

 адсорбция происходит на локальных центрах, и адсорбированные молекулы между собой не взаимодействуют;

 максимальная возможная адсорбция соответствует полному заполнению монослоя.

Число молей вещества Г, адсорбированного на поверхности, выражается в виде функции равновесной концентрации вещества С в растворе.

С

Г = Г_max –––––– , (6.1)

К_сд + С

где К_сд – константна сорбции-десорбции; Г_max – число молей растворенного вещества, адсорбированного на поверхности адсорбента с образованием полностью заполненного монослоя; С – концентрация ксенобиотика в растворе.

Изотерму Лэнгмюра можно представить в линейной форме:

1 1 К_сд

––– = –––– + –––––– . (6.2)

Г Г_мах Г_мах С

Это уравнение показывает, что адсорбент насыщается при высоких значениях С, т. е. при образовании монослоя. Это так называемая изотерма адсорбции графически представляет собой гиперболу (рис. 6.2).

Рис. 4.2. Изотерма адсорбции Лэнгмюра

При адсорбции различных агентов часто наблюдается такое явление, когда биологический эффект от каждого последующего удвоения становится все менее ощутимым, при этом кривая зависимости эффекта от дозы также представляет собой гиперболу.

Для явлений, изучаемых общей химией, изотерма Лэнгмюра в большинстве случаев согласуется с экспериментальными данными при условии, что адсорбированный слой является мономолекулярным.

Известно несколько типов кривых, характеризующих процесс адсорбции, три из которых представлены на рис. 6.2.

1. L-кривые, нормальные изотермы Лэнгмюра, характеризующие адсорбцию молекул, ориентированных на поверхности горизонтально. Чем больше вещества адсорбировано, тем более затруднена дальнейшая адсорбция.

2. S-кривые, соответствующие вертикальной ориентации молекул относительно поверхности. На этапе, который характеризуется начальным участком сигмоидной кривой, чем больше вещества уже адсорбировано, тем легче происходит дальнейшая адсорбция. Этот эффект получил название кооперативного.

3. Н-кривые, характеризующие случаи с высокой степенью сродства; на этих кривых начальные значения концентраций адсорбированного вещества очень велики; такие кривые часто получаются, если вещество адсорбируется в виде мицелл, а также при адсорбции ионов, имеющих высокую степень сродства и способных обмениваться с ионами, обладающими малой степенью сродства.

Выделяют еще С-кривые, соответствующие линейной зависимости между константами распределения в тех случаях, когда вещество проникает в адсорбент легче, чем растворитель.