5. Синдромальные проявления пд лс.

● ПД ЛС, при котором лечебный эффект от ЛС изменяется на противоположный (парадоксальный) после резкого прекращения приёма ЛС, называется синдромом от­мены. Синдром отмены могут вызвать некоторые противоаритмические ЛС, гипотензив­ные ЛС центрального действия, β – адреноблокаторы, органические нитраты, антагонисты Н2 – гистаминовых рецепторов, блокатор кальциевых каналов нифедипин, антикоагу­лянты непрямого действия.

● Синдромом «рикошета» характеризуется также сменой лечебного эффекта от ЛС на противоположный, но в ходе приёма препарата. Например, осмотический диуретик ман­нитол повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к переходу воды из отёчных тканей в кровеносное русло. Но при накоплении маннитола в тканях в концентрации более высокой, чем в кровеносном русле, начинается обратный переход жидкости из сосудов в ткани с развитием повторного их отёка. Синдром «рикошета» в виде парадоксального бронхоспазма наблюдается при передозировке агонистов β – адренорецепторов, используемых для снятия приступов удушья при бронхиальной астме (см. стр. 58).

● Синдром «обкрадывания» (см. также стр. 20) возникает тогда, когда ЛС, улучшающее функциональ­ное состояние одного органа, вызывает параллельное ухудшение функционального со­стояния других органов или систем. Подобным образом развивается, например, синдром коронарного «обкрадывания» (см. рис. 1), когда две ветви одной ко­ронарной артерии имеют разную степень стеноза (сужения).

Рис. 1

Схема развития синдрома коронарного «обкрадывания»

На рисунке – правая ветвь не поражена атеросклерозом и сохраняет способ­ность сужаться или расширяться. Другая же ветвь имеет выраженный атеросклероз и по­этому постоянно максимально расширена. Назначение в этой ситуации пациенту какого-либо ЛС, расширяющего коронарные сосуды, может вызвать ухудшение питания той области мио­карда, которая кровоснабжается поражённой атеросклерозом коронарной артерией.

6. Лекарственная зависимость (пристрастие – непреодолимое стремление к приёму ЛС) может развиться к одному или нескольким ЛС. При этом характерно и разви­тие толерантности к этому ЛС (снижение чувствительности организма к ЛС). Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость:

● психическая зависимость – состояние организма, характеризующееся патологиче­ской потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении его приёма;

● физическая зависимость – состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Абстиненция - симптомокомплекс психических, вегетативно-соматических и неврологических расстройств.

2.2. Взаимодействие лс

Под взаимодействием ЛС называют изменение фармакологического эффекта одного ЛС при его применении с др. ЛС. На взаимодействии ЛС, повышающим эффективность и/или безопасность фармакотерапии, основано рациональное комбинирование ЛС. Назначение одному пациенту нескольких ЛС называется полипрагмазией. Проведение лечения од­ним препаратом называется монотерапией.

Синергизм – вид взаимодействия ЛС, при котором усиливается фармакологический эффект и/или побочное действие одного или нескольких ЛС.

Четыре вида синергизма ЛС.

1. Сенситизация (сенситизирующее действие ЛС). При этом в результате применения ком­бинации ЛС, обладающих различными механизмами действия, усиливается фарма­коло­гическое действие лишь одного из них. Формула такого взаимодействия: 0 + 1 = 1,5.

2. Аддитивное действие ЛС. При этом взаимодействии фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, но меньше математичес­кой суммы их эффекта: 1 + 1 = 1,75.

3. Суммация эффектов от действия ЛС. Эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов: 1 + 1 = 2.

4. Потенцирование эффекта от действия ЛС. Эффект комбинации ЛС больше математической суммы каждого из назначенных препаратов: 1 + 1 = 3.

Антагонизм ЛС – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фар­макологических эффектов одного или обоих ЛС: 1 + 1 = 0,5.

Три вида взаимодействия ЛС.

1. Фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие – механизм, объяс­няющий несовместимость ЛС в одном шприце или капельнице, в месте их инъекции, в просвете ЖКТ из-за образования осадка, нейтрализации, снижения фармакологической активности того или другого ЛС при их совместном применении или в силу их антаго­низма.

2. Фармакодинамическое взаимодействие в виде конкуренции ЛС за связывание с ре­цептором между агонистом и агонистом, антагонистом и антагонистом, агонистом и анта­гонистом; блокады одним ЛС последующих этапов действия другого препарата; измене­ния чувствительности рецепторов к одному ЛС под влиянием действия другого.

3. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в виде изменения усвояемости, распре­де­ления, метаболизма, связывания с белками крови и клиренса одного ЛС под действием другого.

Взаимодействие ЛС при всасывании может происходить при их одновременном перо­ральном приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 4 ч. Поэтому это взаимо­действие можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т1/2 (менее 12 ч). Изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с Т1/2 более 12 ч.

При приёме прокинетиков - средств, увеличивающих пассаж (опорожнение) желудка (метоклопра­мида, домперидона), обычно увеличивается скорость всасывания из ЖКТ быстро всасывающихся (липофильных) ЛС. При стимуляции сокращений кишечника (например, слабительными средствами) всасывание многих ЛС снижается.

Взаимодействие ЛС на уровне распределения может происходить в том случае, когда одно из ЛС изменяет скорость кровотока и/или реологию (текучесть) крови, что в резуль­тате может влиять на быстроту и полноту воздействия другого ЛС на орган-мишень.

Некоторые ЛС могут значительно влиять на активность микросомальных ферментов печени, изменяя при этом метаболизм других ЛС. Индукция ими ферментов проявляется уменьшением первичного прохождения других ЛС, уве­личением их клиренса, снижением периода полувыведения и средней равновесной концентра­ции ЛС. Индукторами ферментов являются, прежде всего, ЛС с высокой жирорастворимостью: противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин и кар­бамазепин); НПВС - бутадион и амидо­пирин; ГКС; нейролептики (аминазин и трифтазин); многие тран­квилизаторы; противогрибковое ЛС гризеофульвин; противотуберкулезный антибиотик рифампицин и др. Способностью индуцировать ферменты печени обладают белковая и жирная пища; продукты, жаренные на углях; никотин (курение); овощи семейства крестоцветных (капуста, брокколи, брюссельская и цветная капуста), алкоголь и кофе.

К ингибиторам микросомальных ферментов относят: амиодарон, эритромицин, левомицетин, циметидин, омепра­зол, антидепрессанты – ингибиторы МАО, непрямые антикоагулянты кумаринового ряда (неодикумарин, синкумар), НПВС - индометацин, противотуберкулёзный препарат изониазид и др. Ингибиторами ферментов метаболизма являются также вегетарианская пища, грейпфрутовый сок.

Взаимодействие ЛС при их выведении из организма может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции. Например, фуросемид ингибирует активную канальцевую экскрецию аминогликозидов­, что влечёт за собой резкое их увеличение в тканях почек и повышает риск их нефротоксичности вплоть до развития нефронекроза. Возможно, например, изменение выделения ЛС через почки за счёт изменения рН мочи: защелачивание мочи путём назначения пациенту гидрокарбоната натрия влечёт за собой ионизацию молекул ацетилсали­циловой кислоты (АСК) и усиление её экскреции почками.

Усвояемость ЛС, их распределение и клиренс может изменять и пища. Обильная го­рячая, жирная твёрдая пища снижает скорость всасывания, а жидкая пища её увеличи­вает. Пища может снижать степень всасывания полярных (гидрофильных) ЛС. Если в ин­струкции к ЛС нет особых указаний по его приёму, то это ЛС рационально принимать за 0,5 ч до или через 30 – 40 мин после приёма пищи.

Железо, кальций и другие двух- или трёхвалентные ионы из молочных продуктов или пищевых добавок могут хелатировать некоторые препараты (образовывать с ними стой­кие, мало диссоциирующие комплексы – хелаты), снижая тем самым степень их всасывания. На­пример, хинолоны, тетрациклины, парацетамол связываются антацидами и кальцием.

В некоторых продуктах содержатся вещества, которые действуют на те же самые ре­цепторы или участки, что и ЛС. Нерационален приём непрямых антикоагулянтов, действие которых связано с угнетением образования витамина К, с употреблением овощей, содер­жащих большое количество этого витамина (например, говяжья печень, авокадо, листо­вые зелёные овощи, яичный желток, брокколи, соя, чечевица шпината, салата, капусты, редька, репа). Несовместимо лечение антидепрессантами – ингибиторами МАО с употреблением тираминсодержащих продуктов, т. к. может развиться тираминовый («сыр­ный») синдром с резким подъёмом АД.

Возможно изменение лекарственными препаратами метаболизма алкоголя. Биотрансформация алкоголя до СО2 и Н2О происходит с помощью фермента ацетальдегидрогеназы. Ряд ЛС (например, метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспо­рины, клотримазол, кетоконазол) ингибируют этот фермент. Поэтому применение алкоголя на фоне лечения этими ЛС может вызвать у пациента «синдром ацетальдегида» в виде реакции на дисульфирам (антабус) с бурными вегетативными про­явлениями. При этом возможны: тошнота, рвота, диарея, покраснение лица, чувство жара, озноб, ощущение стеснения в груди, за­труднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, резкое снижение АД. Алкоголь также может вызывать седативный эффект (до угнетения дыхания) при приёме таких депрессантов ЦНС как бензодиазе­пины, антидепрессанты, антипсихотические ЛС, опиаты, клонидин (клофелин).