10.3. Линкозамиды

Линкозамиды (линкомицин и клиндамицин), как и макролиды, ингибируют синтез белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом и также имеют широкий спектр действия. Препараты оказывают влияние на грамположительные кокки и палочки, бактероиды, но слабо влияют на грамотрицательные кокки и некоторые штаммы гемофильных палочек, микоплазмы. Клиндамицин также активен в отношении бактероидов и токсоплазмоз, возбудителей малярии и некоторых штаммов пневмоцист. Вторичная резистентность к линкозамидам развивается медленно. Препараты вводят внутримышечно, внутривенно и внутрь. Они хорошо проникают во все ткани и жидкости организма, кроме ликвора. Их особенностью является лёгкое попадание в костную ткань и накопление в ней, а также хорошее проникновение в гной и мокроту. Оба препарата легко проходят через плаценту и накапливаются в молоке матери.

Линкозамиды нельзя назначать одновременно с препаратами, нарушающими нервно - мышечную передачу (миорелаксантами, аминогликозидами, препаратами магния и т. п.) и с антигипертензивными средствами, т. к. при этом увеличивается опасность угнетения дыхательных мышц и резкого снижения АД. Сами линкозамиды малотоксичны, однако, при кумуляции могут вызвать ряд опасных осложнений.

В случае быстрого внутривенного их введения возможно развитие нервно - мышечного блока с угнетением дыхания и нарушение функции ССС с развитием коллапса. В основе данных осложнений лежит угнетение препаратами реакции постсинаптических рецепторов на АЦХ. Инъекции физостигмина (антихолинэстеразного средства) и препаратов кальция медленно и лишь частично устраняют эти эффекты. Из-за риска возникновения нервно – мышечного блока линкозамиды особенно опасно назначать при инфекциях ЦНС

В результате дисбиоценоза кишечника от линкозамидов происходит усиленное размножение Cl. Difficile, выделяющих токсин, действие которого даже через 2 – 3 недели после прекращения приёма препаратов может привести к развитию псевдомембранозного колита. Для устранения опасности этого тяжёлого осложнения назначают препараты, подавляющие Cl. Difficile, в частности метронидазол или ванкомицин. В случае отсутствия своевременного лечения, в тяжёлых случаях псевдомембранозного колита возможно развитие перитонита, шока и токсического мегаколона (значительного расширения ободочной кишки).

10.4. Аминогликозиды

Четыре поколения аминогликозидов:

— I поколение (стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин);

— II поколение (гентамицин);

— III поколение (тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин);

— IV поколение (изепамицин).

Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем β – лактамные антибиотики, бактерицидное действие, обусловленное, во-первых, нарушением структуры и функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов, во-вторых, нарушением синтеза белка на уровне 30 – S - субъединицы рибосом. Поэтому, аминогликозиды активны как в отношении покоящихся (зрелых), так и в отношении микроорганизмов, находящихся в стадии размножения. Сила их антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови. Они значительно токсичнее β – лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.

Аминогликозиды активны в отношении грамположительных кокков (включая PRSA и некоторые MRSA) и в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К гентамицину также чувствительны возбудители туляремии; к стрептомицину и канамицину – микобактерии туберкулёза, а к мономицину – дизентерийные амёбы, лейшмании и трихомонады. Изепамицин к тому же оказывает действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии. Однако к аминогликозидам устойчивы все виды неспорообразующих грамотрицательных анаэробов, поэтому при смешанной аэробно - анаэробной инфекции аминогликозиды комбинируют с антианаэробными антибиотиками (например, цефалоспорином II поколения цефокситином).

В процессе лечения к аминогликозидам в течение 5 – 7 дней развивается вторичная резистентность из-за выработки бактериями ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Особенно этой способностью обладают грамотрицательные бактерии кишечной группы и синегнойная палочка. Препараты I поколения подвергаются воздействию 15 энзимов, второго – 10, а третьего и четвёртого поколений – лишь трёх ферментов. Поэтому, например, если аминогликозиды III поколения оказались неэффективны, то нет смысла назначать препараты второго, а тем более I поколения. Для предупреждения развития вторичной резистентности, когда необходимо продолжить лечение более 5 – 7 дней, аминогликозиды комбинируют с антибиотиками других групп.

Молекулы аминогликозидов высокополярны, а значит, плохо растворяются в липидах, поэтому при избыточной массе тела дозу на 1 кг массы тела надо уменьшать. Так, при превышении идеальной массы тела на 25% дозу препаратов, рассчитанную на фактическую массу тела, уменьшают на 25%. Внутрь клеток препараты не проникают, что ограничивает их возможность влиять на внутриклеточные микроорганизмы.

Для транспорта высокополярных веществ через гистогематические барьеры необходима энергия, которая образуется значительно больше в тканях и органах с интенсивным кровоснабжением. Поэтому аминогликозиды легко проходят через плаценту, попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации и почти полностью выводятся через почки в неизменённом виде. Препараты активны в щелочной среде. Биоусвоение аминогликозидов из ЖКТ крайне низкая (они практически не всасываются из ЖКТ) и, если препараты назначают внутрь, основное их количество выделяется с кишечным содержимым.

Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в крови – около 8 часов. Поэтому их принимают 3 раза в день. В настоящее время оправдывается возможность введения аминогликозидов 1 раз в сутки с точки зрения особенностей их антимикробного действия (дозозависимый и быстронаступающий бактерицидный эффект; длительный ПАЭ, прямая зависимость клинической эффективности и длительности ПАЭ от величины достигнутой максимальной концентрации в крови). При этом дозу препаратов увеличивают, но от стандартной (суточной) она не отличается, а иногда даже уменьшается на 20%.

Аминогликозиды – препараты очень узкого терапевтического диапазона. При почечной недостаточности их период полуэлиминации может увеличиваться в 7 раз и более, а, значит, при этом требуется коррекция режима дозирования по клиренсу креатинина.

Период полуэлиминации аминогликозидов из тканей внутреннего уха и почек значительно больше и может доходить до 350 часов и более. Поэтому повторный курс аминогликозидов нельзя проводить на протяжении 2-х недель (а лучше 4-х недель) после последнего приёма препарата. И во время приёма аминогликозидов и в течение 2 – 4-х недель после их последнего введения нельзя назначать ототоксические препараты (фуросемид, этакриновую кислоту, полимиксины, гликопептиды и др.) и нефротоксические ЛС (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны – полиглюкин, реополиглюкин, индометацин и др.).

Нежелательные эффекты.

● Ототоксичность с повреждением волосковых клеток кортиевого органа и поражением VIII пары черепных нервов вплоть до развития необратимой глухоты, а у детей до 1 года и глухонемоты (вначале нарушается восприятие высоких частот - более 4000 Гц, что можно обнаружить аудиометрией).

● Нефротоксическое действие с развитием клиники интерстициального нефрита.

● При быстром внутривенном введении аминогликозидов возможно развитие нейромышечной блокады (вплоть до смертельно опасного паралича дыхательных мышц). Поэтому совместно с аминогликозидами, а также в течение 2 – 4 недель после их применения, пациентам нельзя назначать миорелаксанты, антидепрессанты, препараты, содержащие соли магния, линкозамиды.

● Из-за угнетения аминогликозидами транспортных механизмов в слизистой ЖКТ возможно нарушение всасывания из кишечника многих ингредиентов пищи и некоторых ЛС с развитием мальабсорбции (синдрома нарушенного всасывания).

● Полиневриты.

● Флебиты – при внутривенном введении антибиотиков.

● Дисбактериоз кишечника при пероральном приёме антибиотиков.