Глава 10 Клиническая фармакология антибиотиков

10.1. Клинико - фармакологическая характеристика

Бета – лактамных антибиотиков

Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы в своём строении имеют β – лактамное кольцо, которое обусловливает их сильное бактерицидное действие, и возможность развития перекрёстной аллергии. Пенициллины и цефалоспорины могут инактивироваться микроорганизмами (в том числе кишечной флоры), продуцирующими фермент β – лактамазу (пенициллиназу), разрушающую β – лактамное кольцо. В связи с высокой клинической эффективностью и низкой токсичностью β – лактамные антибиотики занимают ведущее место при лечении большинства инфекций.

10.1.1. Пенициллины

Классификация.

1. Естественные (природные) пенициллины - бензилпенициллины, феноксиметилпенициллин и пенициллины длительного действия (дюрантные пенициллины).

2. Полусинтетические пенициллины:

● изоксазолпенициллины - антистафилококковые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин);

● амидинопенициллины (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин);

● аминопенициллины - пенициллины расширенного спектра действия (ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин);

● антисинегнойные антибиотики:

— карбоксипенициллины (карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин),

— уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);

● ингибиторзащищённые пенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, тикарциллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам).

Бензилпенициллины низкотоксичны и не дороги, создают быстро высокие концентрации во многих органах и тканях, в том числе и внутри клеток (поэтому являются средством экстренной помощи); хуже проникают в костную и нервную ткань, плохо проникают через ГЭБ. Вместе с тем при менингите и гипоксических состояниях мозга они могут проникать через ГЭБ благодаря воспалительной капиллярной вазодилатации мозговых сосудов, и поэтому применяются для лечения менингоэнцефалита.

Натриевая соль бензилпенициллина вводится внутримышечно, внутривенно, эндолюмбально (под оболочки мозга - интратекально) и в полости тела. Бензилпенициллина калиевая и новокаиновая соль вводятся только внутримышечно. Калиевую соль нельзя вводить внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызвать угнетение сердечной деятельности и судороги. Новокаиновая соль препарата плохо растворима в воде, образует с водой суспензии и попадание её в сосуд недопустимо.

Кратность назначения бензилпенициллинов – 6 раз в сутки (после 1 месяца жизни), а новокаиновой соли препарата (бензилпенициллина прокаина) - 2 раза в сутки.

Феноксиметилпенициллин (ФОМП) кислотоустойчив и применяется per os, но не создаёт высоких концентраций в крови, поэтому, его не принимают для лечения тяжёлых инфекций. Обычно ФОМП не используют для монотерапии, а комбинируют его с другими антибиотиками. Например, утром и вечером внутримышечно вводят бензилпенициллина калиевую соль, а днём (2 – 3 раза) назначают per os ФОМП.

Пролонгированные препараты пенициллина применяют с профилактической целью. Бициллин – 1 (бензатин бензилпенициллин или бензатинпенициллин G) плохо растворим в воде, из-за чего применяется только для внутримышечного введения 1 – 2 раза в неделю. Бициллин – 3 представляет собой комбинацию калиевой или новокаиновой солей бензилпенициллина с бициллином - 1 в равных пропорциях по 100 тыс. ЕД каждого. Препарат вводят внутримышечно 1 – 2 раза в неделю. Бициллин – 5 также является комбинацией новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина - 1 в пропорции 1 к 4. Его внутримышечное введение производят 1 раз в 4 недели.

Из-за медленного всасывания бициллина - 1 его действие начинается только через 1 – 2 дня после введения. Бициллины – 3 и - 5 благодаря наличию в них бензилпенициллина оказывают противомикробное действие уже в первые часы.

Наиболее частый побочный эффект от природных пенициллинов – аллергические реакции (возможен анафилактический шок). Поэтому при назначении препаратов необходим тщательный сбор аллергологического анамнеза и наблюдение за пациентом в течение 30 мин. после первого введения препарата. В ряде случаев проводят кожные пробы.

Препараты проявляют антагонизм с сульфаниламидами и синергизм с аминогликозидами в отношении грамположительных кокков (кроме пневмококков!), но не совместимы с ними в одном шприце или в одной инфузионной системе.

Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины) устойчивы к действию пенициллиназы, т. е. активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков – Staphylococcus aureus (PRSA), кроме метициллинрезистентных штаммов стафилококков (MRSA). PRSA – стафилококки играют главную роль в проблеме нозокомиальных (внутрибольничных, госпитальных) инфекций. В отношении других микроорганизмов спектр их активности такой же, как у природных пенициллинов, но противомикробная эффективность значительно меньше. Препараты вводят как парентерально, так и внутрь за 1 – 1,5 часа до еды, т. к. они мало устойчивы к соляной кислоте.

Амидинопенициллины активны в отношении грамотрицательных энтеробактерий. Для увеличения их спектра действия эти антибиотики комбинируют с изоксазолпенициллинами и природными пенициллинами.

Аминопенициллины – широко спектральные антибиотики, но к ним устойчивы PRSA, из-за чего эти ЛС не решают проблему госпитальной инфекции. Поэтому созданы комбинированные препараты: ампиокс (ампициллин + оксациллин), клонаком - Р (ампициллин + клоксациллин), сультамициллин (ампициллин + сульбактам, который является ингибитором β - лактамаз), клонаком - Х (амоксициллин + клоксациллин), аугментин и его аналог амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота).

Антисинегнойные пенициллины назначают только при отсутствии других антисинегнойных ЛС и лишь в случае подтверждённой чувствительности к ним синегнойной палочки, т. к. они токсичны, и к ним быстро развивается вторичная (индуцированная самим антибиотиком) резистентность возбудителя. Препараты не действуют на стафилококки. Поэтому при необходимости их сочетают с изоксазолпенициллинами. Имеются комбинированные препараты: тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота) и тазоцин (пиперациллин + тазобактам как ингибитор β - лактамаз).

● Ингибиторзащищённые пенициллины - комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β – лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам). Наиболее мощный из них тазоцин. Эти ЛС хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в тканях и жидкостях (включая лёгкие, плевральную и перитонеальную полости, среднее ухо, синусы), но плохо проникают через ГЭБ. От клавулановой кислоты возможно острое поражение печени: повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота.

Природные пенициллины, изоксазолпенициллины, амидинопенициллины, аминопенициллины – малотоксичны, имеют большую широту терапевтического действия. Опасность представляют при лечении ими лишь аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типов.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины – препараты с малой широтой терапевтического действия, т. е. препараты строгого режима дозирования. Их применение может сопровождаться появлением аллергических реакций, симптомов нейро - и гематотоксичности, нефрита, дисбиоза, гипокалиемии.

Все пенициллины несовместимы со многими веществами, поэтому их введение следует производить отдельным шприцем.