2. Пд лс из-за их передозировки.

Передозировка ЛС может быть абсолютной при приёме чрезмерного количества препарата и относительной (фармакокинетической) из-за снижения его клиренса. В случае передозировки некоторые препараты, действующие обычно на один подтип рецепторов, могут терять свою избирательность и начать взаимодействовать с другими подтипами рецепторов.

Передозировка ЛС вызывает в организме токсические (необратимые, т. е. связанные с повреждением структур организма) эффекты, которые могут быть местными (некроз мягких тканей при внутримышечном введении гипертонических растворов), общими (гипогликемия при передозировке инсу­лина) и органоспецифическими. Например, антибиотики – аминогликозиды при передозировке оказывают нейро -, ото - и нефротоксичное действие. При длительном приёме цитостатиков возможно про­явление их гематотоксичности с угнетением кроветворения. Антиаритмик амиодарон (кордарон), содержащий йод, может вызвать микроотслойку сетчатки глаза и неврит зри­тельного нерва. Ульцерогенный эффект (образование язв в ЖКТ, от латинского ulcus - язва) могут вызывать глюкокортикостероиды (ГКС), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), резерпин, соли калия.

ЛС как в терапевтических, так и в токсических концентрациях в крови матери могут влиять на эмбрион (эмбриотоксическое) или на плод человека (тератогенное действие ЛС). Мутагенное (повреждающий хромосомный аппарат половых клеток) действие ЛС проявляется изменениями в генетическом аппарате человека с передачей изменённых свойств по наследству.

3. Два типа ПД ЛС из-за повышенной тканевой чувствительности: идиосинкразия и аллергия.

Идиосинкразия, как правило, обусловлена врождённой энзимопатией (отсутствием или нарушением активности каких-либо ферментов), но может иметь и приобретённый характер вследствие перенесённых или имеющихся заболеваний. Идиосинкразия развивается на первый приём ЛС и может приводить к тяжёлым последствиям для организма.

Риск развития аллергии при пероральном приёме ЛС ниже, чем при др. путях введения, и максимален при внутривенном применении. Возможно развитие перекрёстной аллергии на ЛС, близкие друг к другу по химической структуре.

Большинство ЛС являются низкомолекулярными веществами, их молекулы слишком малы, чтобы самостоятельно являться антигенами (веществами, способными вызвать иммунные реакции). Такие ЛС действуют как гаптены: вещества, которые сами не вызывают образования в организме антител, но способны связываться с эндогенными белками и образовывать с ними антигенные комплексы. Антигенные комплексы стимулируют выработку антител или образование особых лимфоцитов, способных взаимодействовать с ЛС. В результате накопления в организме антител (особых лимфоцитов), возрастает возможность их встречи в организме с повторно введённым ЛС, либо с ЛС, сохранившемся в организме после первого его введения в течение не менее 1 - 2 недель. Этот срок составляет период сенсибилизации - период повышения чувствительности организма к ЛС.

При соединении ЛС – антигенов (антигенных комплексов) с антителами (особыми лимфоцитами) образуются иммунные комплексы «антиген–антитело», которые вызы­вают в организме ряд биохимических процессов (в частности активацию комплемента). Комплемент – система белков крови, активация которой вызывает, прежде всего, по­вреждение гистаминпродуцирующих клеток (тучных клеток и базофилов) с массивным выбросом из них гистамина.

Большинство тучных клеток (синонимы: лаброцитов, мастоцитов) находятся в местах возможного повреждения тканей (в коже, слизистых оболочках, интиме кровеносных сосудов, альвеолах), а в патологически изменённых органах и тканях их количество возрастает. Гистамин, продуцирующийся ими, играет роль пускового механизма в развитии ме­стной защитной воспалительной реакции.

Массивный выброс гистамина повышает проницаемость сосудов с развитием тканевого отёка, что приводит к повреждению тканевых клеток и выделению из них других биологически активных веществ (БАВ) - медиаторов клеточного повреждения (медиаторов ал­лергии и воспаления). К ним относятся брадикинины и простаг­ландины (местные сосудорасширяющие БАВ); хемотаксические факторы (лейкотриены), вызы­вающие хемотаксис (химическое притяжение) к месту повреждения тканей эозинофилов и нейтрофилов; тромбоцитактивирующий фактор (вызывает агрегацию тромбоцитов - их склеивание между собой) и др. С момента массивного выделения этих БАВ наступает период разрешения аллергической реакции.

Четыре типа аллергических реакций с участием ЛС.

а). Реакции типа I (реагинового, анафилактического, непосредственного, атопи­че­ского типа; реакции немедленного типа). Их развитие связано с образованием антител, получивших название «реагины». Реагины - это иммуноглобулины, в частности иммуноглобу­лин Е (lgE). Они фиксируются на лаброцитах и базофилах. Клинические проявления реакции возникают бы­стро, обычно через 15 - 20 мин после контакта сенсибилизированного организма с аллер­геном.

Аллергическая реакция немедленного типа, возникающая при парентеральном посту­плении аллергена, обозначается термином «анафилаксия». Аллергические реакции не­медленного типа лежат в основе анафилактического шока, поллинозов, крапивницы, атопи­ческой бронхиальной астмы, отёка Квинке, атопического дерматита, аллергического ринита. Анафилактический шок – фатальная (смертельно опасная) аллергическая реакция с развитием беспокойства, головокружения, рез­ким падением артериального давления (АД), удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизволь­ным мочеиспусканием и дефекацией, судорогами, потерей сознания.

Атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, поллинозы принадлежат к группе так называемых атопических болезней. В их развитии большую роль играет наследственная предрасположенность (повышенная способность отвечать образованием lgE и аллергической реакцией на действия аллергенов). Так, если у обоих родителей имеются какие-либо из этих заболеваний, то у детей аллергические заболевания возникают более чем в 70% случаев (если болен один из родителей - в 50% случаев).

б). Реакции типа II (цитотоксические) происходят в результате повреждения клеток организма (чаще форменных элементов крови) лекарственными препаратами. Изменён­ные клетки воспринимаются организмом как чужеродные белки и к ним вырабатываются антитела (в виде иммуноглобулинов IgG или IgM), фиксирующиеся на этих клетках. Проявлениями цитотоксических реакций могут быть поражения крови.

в). Реакции типа III (иммунокомплексные) опосредованы образованием под воздей­ст­вием ЛС иммунных токсических комплексов с IgM. Эти комплексы, имеющие большие размеры, не могут покинуть кровоток и задерживаются в капиллярах, где откла­дываются в основном в эндотелиальных клетках и активируют сис­тему компле­мента. В результате происходит разрушение эндотелиальных клеток и повре­ждение тка­ней стенок сосудов.

г). Реакции типа IV (аллергические реакции замедленного типа, реакции клеточного типа) пред­ставляют собой клеточный иммунный ответ. При этом ЛС сенсибилизирует иммуноком­петентные клетки – Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты или Т - киллеры – клетки-убийцы). В результате на этих клетках образуются антиген - специфические рецеп­торы. При повторном поступлении ЛС происходит его взаимодействие с этими рецепто­рами. Через 24 – 48 ч после такого взаимодействия Т – лимфоциты начинают выделять клеточные медиаторы - лимфокины (цитокины). Лимфокины оказывают повреждающее действие на ткани и вызывают воспалительную реакцию в виде разнообразных форм дерматопатологии.

Псевдоаллергические реакции (псевдоаллергии или анафилактоидные реак­ции) в отличие от аллергических не имеют периода сенсибилизации: синтеза антител не происходит. В их развитии основное значение имеет резкое увеличение в организме ко­личе­ства свободного гистамина из-за:

● прямого повреждения медикаментами гистаминпродуцирующих клеток;

● агонистического (возбуждающего) воздействия ЛС на рецепторы гистаминпродуци­рую­щих клеток;

● угнетения лекарственным препаратом механизмов инактивации гистамина;

● активации лекарственным препаратом комплемента;

● снижения активности ингибиторов комплемента под воздействием ЛС;

● повышенного поступления в организм с продуктами питания гистаминоподобного вещества – тирамина. К тираминсодержащим продуктам относятся: сыры, сливки, шоколад, копчёности, куриная печень, квашенная капуста, бананы, авокадо, изюм, пиво, вино.

Известны аутоиммунные заболевания, вызванные действием ЛС (например, системная красная волчанка). Эти заболевания нельзя отнести к какой-либо из перечислен­ных выше групп аллергических реакций. ЛС при этом изменяют белки организма таким образом, что они больше не воспри­нимаются организмом как собственные и к ним вырабатываются антитела.

4. ПД ЛС, вызванные изменением функционального состояния организма могут раз­виваться у пациентов, страдающих заболеванием каких-либо органов (печени, почек, ССС, ЖКТ) или у пациентов с анатомо-физиологическими особенностями организма (у престарелых, детей, беременных) при назначении ЛС в среднетерапевтических дозах. При этом, как правило, страдает метаболизм и клиренс ЛС.