7.1.4. Антагонисты н1 - гистаминовых рецепторов

(антигистаминные ЛС)

Гистамин – амин, синтезируемый из аминокислоты гистидина. Гистамин содержится в мастоцитах (около 90%), базофилах и, как нейромедиатор, в ЦНС в пресинаптических окончаниях гистаминергических нейронов. Гистамин, высвобождается в ответ на реакцию антиген - антитело, а также при ряде патологических состояний (ацидоз, гипоксия, ожог, физическая травма, шок и др.).

Выделяют 3 типа гистаминовых рецепторов (Н-рецепторов):

● Н1 – рецепторы (расположены в основном в гладких мышцах, миокарде и в ЦНС),

● Н2 – рецепторы (локализованы в основном в слизистой оболочке желудка, миокарде и на мембранах лаброцитов),

● Н3 – рецепторы - рецепторы ЦНС (головного мозга).

Стимуляция гистамином Н1 - рецепторов активирует в клеточной мембране фосфолипазу С, стимулирующую в конечном итоге выход кальция из эндоплазматического ретикулума ГМК,, что вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, артериол, венул, кишечника, мочевого пузыря, матки. При освобождении больших количеств гистамина возникает бронхоспазм, ограничивается возврат крови к сердцу, уменьшается МОС, усиливается транссудация жидкой части плазмы через расширенные межклеточные пространства в сосудистой стенке, развивается отёк тканей, уменьшается ОЦК, сгущается кровь. Всё вместе приводит к понижению АД и ухудшению гемоперфузии (кровоснабжения) тканей.

Раздражение чувствительных рецепторов кожи ощущается жжением, зудом или болью. Стимуляция Н1 - рецепторов миокарда вызывает положительный ино- и хронотропный эффект, ухудшает атриовентрикулярную проводимость. Воздействие гистамина на Н1 – рецепторы ЦНС вызывает седативный эффект, повышение АД и рвоту.

Большинство блокаторов Н1 - рецепторов обладает противозудным, противоотёчным, седативным и местноанестезирующим действием; препятствует развитию бронхоспазма, вызванного гистамином. Эти же препараты включают в литические смеси и используют для проведения премедикации, т. к. они усиливают действие местных анестетиков, жаропонижающих и снотворных средств.

Блокаторы Н1 - рецепторов подразделяются на препараты I, II и III поколения.

● К антигистаминным ЛС I поколения относятся дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин), прометазин (пипольфен, дипразин), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), клемастин (тавегил), фенкарол. Препараты отличаются высокой избирательностью действия в отношении Н1 - рецепторов. Но эти ЛС легко проникают через гистогематические барьеры и блокируют центральные гистаминовые рецепторы, что выражается седативным эффектом (у детей младшего возраста иногда, наоборот, возникают возбуждение и бессонница). Они обладают М - холинолитической активностью (атропиноподобным действием) и могут вызвать сухость в носоглотке, сгущение бронхиального секрета, запоры, затруднённое мочеиспускание, обострение глаукомы. Дифенгидрамин и прометазин обладают местным анестезирующим эффектом. Прометазин обладает также α - адреноблокирующим действием, приводящим к снижению АД особенно при его внутривенном введении. Эти ЛС являются индукторами микросомальных ферментов печени и снижают эффективность ряда ЛС (антикоагулянтов непрямого действия, ГКС, бутадиона и др.). К антигистаминным препаратам I поколения в течение 5 - 7 дней развивается толерантность, поэтому в случае необходимости длительного лечения препараты следует чередовать каждые 5 дней. Препараты I поколения не могут вытеснить гистамин из связи с рецептором, так как их сродство к рецепторам значительно ниже, чем у медиатора. У препаратов II поколения аффинитет к Н1- рецепторам больше.

● Антигистаминные ЛС II поколения: лоратидин (кларотадин), терфенадин (телдан, бронал), астемизол (гисманал), акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек), левокабастин (ливостин), азеластин (аллергодил, ринопласт), эбастин (кестин). Препараты обладают более длительным действием, чем антигистаминные I поколения; помимо блокады Н1 - рецепторов, обладают определённой бронходилатирующей активностью, т. е. не только препятствуют развитию бронхоспазма от воздействия гистамина, но и сами могут расширять их просвет. Эти ЛС (кроме цетиризина) не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. Они не влияют на ток ионов калия в клетках сердца и не вызывают кардиотоксических эффектов. Препараты также не обладают холинолитическим, адренолитическим и местно-анестезирующим действием.

● Антигистаминные ЛС III поколения: фексофенадин (тексофенадин, телфаст), дезлоратадин (эриус). Они обладают высокой антигистаминной активностью, и к ним не развивается толерантность при длительном применении.

Фексофенадин является фармакологически активным метаболитом терфенадина, не обладает присущими антигистаминным средствам I поколения побочными действиями. Он не подвергается метаболизму в печени и поэтому не влияет на биотрансформацию других ЛС. Применяется препарат 1 раз в день. Дезлоратадин – активный метаболит лоратадина. Он отличается тем, что подавляет не только раннюю (до 2 часов) фазу аллергического ответа (чихание, зуд глаз, слёзы, ринорею, заложенность носа), но и позднюю (от 4 до 24 часов) фазу (воспаление слизистой оболочки носа, затруднение дыхания), т. к. препарат оказывает выраженное противовоспалительное действие.

Самостоятельного значения, в терапии БОС антигистаминные ЛС не имеют, а применяются лишь в комплексной терапии в тех ситуациях, когда имеются признаки гиперактивности гистамина (высокое содержание эозинофилов в крови и секретах, положительные провокационные ингаляционные и гиперегические кожные пробы с гистамином, наличие других проявлений аллергии).

Блокаторы Н1 - рецепторов I поколения применяют при вестибулярных расстройствах, возникших из-за морской болезни, при синдроме или болезни Меньера. Наиболее эффективным при этом является препарат бетагистин (бетасерк). Бетагистин относят не к блокаторам Н1 - рецепторов, а, наоборот, к Н1- миметикам и к тому же Н3 - литикам. Воздействие препарата на Н1 - рецепторы кровеносных сосудов внутреннего уха приводит к местной вазодилатации и увеличению проницаемости сосудов, что способствует устранению причин эндолимфатической водянки и нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке. Н3 - рецепторы обнаружены на пресинаптических мембранах гистаминергических и других нейронов мозга, где бетагистин увеличивает высвобождение гистамина, серотонина и некоторых других нейромедиаторов. Таким образом, препарат оказывает тормозящее действие на вестибулярные ядра в области стволовой части головного мозга, из-за чего может устранять головокружение, звон и шум в ушах при вестибулярных расстройствах различного генеза. Он эффективен, например, при вертебробазилярной недостаточности (недостаточности мозгового кровообращения в бассейне вертебробазилярной системы, например, при остеохондрозе шейного отдела позвоночника и сужении просвета позвоночных артерий), а также при дисциркуляторной энцефалопатии, вестибулярном неврите, лабиринтите и т. п.

Для лечения аллергического, инфекционного и вазомоторного ринита создан комбинированный препарат клариназе, содержащий лоратидин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин является непрямым адреномиметиком (как эфедрин). Он повышает чувствительность α1 - адренорецепторов ГМК сосудов к катехоламинам, что приводит к сужению сосудов и уменьшению набухания слизистой оболочки носоглотки. В отличие от эфедрина препарат не оказывает существенного стимулирующего влияния на силу и ЧСС, АД, на ЦНС, не повышает уровень сахара в крови и т. п. Преимуществом препарата клариназе является то, что он устраняет не только зуд, чихание и ринорею (за счёт блокады Н1 - рецепторов), но и заложенность носа и опасность носового кровотечения (за счёт непрямой стимуляции α1- адренорецепторов). При этом устранение набухания слизистых оболочек происходит в области носоглотки, евстахиевых труб и в дыхательных путях. Клариназе ликвидирует конъюнктивит, и крапивницу, часто сопровождающие аллергический ринит. При длительном применении препарат не вызывает развитие медикаментозного ринита.

Промежуточное положение между нестероидными и стероидными противовоспалительными средствами занимает фенспирид (см. схему 5 на стр. 63). В отличие от ГКС, которые снижают активность фосфолипазы, препарат влияет непосредственно на поступление в клетку кальция, регулирующего активность этого фермента.