Производное

Реакции типа 1

.

Лекарство

Реакции

типа 2

Конъюгат

Реакции типа 2

Некоторые препараты (пролекарства) сами по себе фармакологической активностью не обладают, а биологически активными становятся образующиеся в организме их метаболиты (продукты метаболизма), кото­рые затем также выводятся из организма через почки.

Часть дозы ЛС (в %), достигшая большого круга кровообращения (системного кровотока), определяет биодоступность препарата. Термин «биоэквивалентность­» определяет относительную (сравнительную) биодоступность препаратов – дженериков или одного и того же ЛС при применении его в различных вариантах. Два ЛС биоэквива­лентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность.

Вса­сывание ЛС, принятого внутрь (per os), происходит через стенки кишечника в систему воротной (портальной) вены, а по ней ЛС поступает в печень. Видом биодоступности является усвояемость ЛС при пероральном приёме (доля препарата (в %), принятого per os, которая, пройдя через печень, достигла системного кровотока). Величина этой доли тем больше, чем полнее ЛС всасывается из ЖКТ и чем меньше его метаболизм первичного прохождения через печень (или пресистемный – до поступления в системный кровоток - метаболизм). Величина усвояемости ЛС при перораль­ном приёме считается высокой, если она составляет более 60%, средней – от 30% до 60% и низкой, если она менее 30% от количества ЛС принятого внутрь.

На усвояемость ЛС при пероральном приёме может влиять пища. Обычно пища сни­жает усвояемость тех препаратов, которые слабо растворяются в жирах, вызывая тем самым проблему их всасывания, и, наоборот, повышает усвояемость жирорастворимых препаратов. Последнее связано с тем, что пища усиливает кровоток в воротной вене, увеличивая доставку ЛС в печень, и открывает обходные пути для прохождения препа­рата внутри печени.

Часть ЛС или их активные метаболиты из печени выделяются вместе с желчью в кишечник, где вновь могут всасываться в систему портальной вены, обусловливая так называемую кишечно-печёночную циркуляцию.

Метаболизорованная часть ЛС выводится из организма, с желчью или через почки. Потеря части ЛС (в %) после первичного прохождения через печень носит название пресистемной элиминацией или элиминацией первого прохождения. Сумма усвояемости ЛС при пероральном приёме и элиминации первичного происхождения составляет 100% от дозы препарата, принятого внутрь.

Пресистемного метаболизма избегают жирорастворимые ЛС, принимаемые сублигвально, буккально, интраназально. Всасывание этих ЛС происходит прямо в систем­ный кровоток (минуя печень). При интраназальном способе введения жирорастворимое ЛС, проникая через ГЭБ, быстро достигает субарахноидального про­странства головного мозга. Например, интраназально для стимуляции дыхания можно вводить кордиамин, а для обезболивания – фентанил или кетамин.

Также легко проникают в системный кровоток, не подвергаясь пресистемной элимина­ции, ЛС при ректальном способе введения, который может быть альтернативой паренте­ральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. ЛС при этом поступает в систему геморроидальных вен и по ним в нижнюю полую вену, минуя печень. Введение таким способом тиопентала натрия или диазепама может быть использовано для быст­рой анестезии или купирования судорог.

Чтобы создать максимальную концентрацию ЛС в плазме крови и обеспечить быструю его доставку к органам - мишеням, производят болюсное (внутривенное струйное) вве­дение ЛС в течение 1 мин. При этом, как правило, используют высшую разовую дозу ЛС, называемую болюсной (ударной) дозой ЛС. При таком введении биодоступность препарата составляет 100%.

В настоящее время созданы специальные лекарственные формы – пластыри с нане­сёнными на них ЛС, так называемые трансдермальные (чрезкожные) транспортные системы (ТТС). Они содержат специальный слой, контролирующий скорость высвобожде­ния препарата, благодаря чему отсутствует резкое повышение и снижение концентрации препарата в плазме крови. Всасывание ЛС - ТТС лучше происходит через тонкую кожу (напри­мер, за ушной раковиной).

Подкожно могут использоваться специальные препараты, создающие в подкожно-жиро­вом слое депо (запас) ЛС. Например, депо–препарат - гормональное противозачаточ­ное ЛС – норплант (в виде капсул левоноргестрела для имплантации) обеспечивает стойкий эффект в течение 5 лет. Широко применяются таблетки для имплантации в под­кожную жировую клетчатку или в мышечную ткань препарата эспераль (синонимы: ди­сульфирам, тетурам, антабус, ратодер), являющегося ингибитором ацетальдегидроге­назы (фермента, участвующего в метаболизме этилового спирта).

В крови ЛС может значительно (более чем на 80%) связываться с белками крови (чаще с аль­буминами). Связанная с белком часть ЛС становится фармакологически неактивной, не проникает через биомембраны и не выводится из организма через почки. Т. е. связанная фракция ЛС представляет собой своеобразное депо (резерв) ЛС в организме. Значение связи ЛС с белком особенно важно для водорастворимых ЛС: без этой связи водорастворимые молекулы ЛС немедленно выводились бы из организма через почки.

Клинико - фармакологический эффект определяется ис­ключительно свободной от белка фракцией ЛС, которая находится в постоянном динамическом равновесии со своей связанной фракцией: с выходом из плазмы крови молекулы свободной фракции ЛС её место, освобождаясь из связи с белком, заполняет другая молекула ЛС из связанной фракции. Таким образом поддерживается постоянная концентрация свободного препарата в крови.

Практическое значение степень связывания ЛС с белком не имеет, т. к. при значительном снижении уровня альбуминов плазмы или при вытеснении из связи с белком одного ЛС другим уровень свободной фракции ЛС остаётся постоянным, т. к. образующийся при этом избыток свободной фракции ЛС тут же выводится из организма через почки. Но при этом снижается величина связанной с белком фракции ЛС в организме, а значит и сокращается время действия препарата.

Распределение ЛС в различных органах и тканях происходит с разной скоростью: быстрее в крови и хорошо кровоснабжаемых органах (сердце, лёгких, печени, почках, эндокринных железах); медленнее в мышцах, коже, жировой ткани. Основным результа­том процессов распределения считают поступление ЛС в свою биофазу (место действия ЛС).

Главными органами, ответственными за экскрецию (элиминацию или выведение) ЛС из организма, являются почки и печень. Большинство ЛС выводится по экспоненциальной зависимости: чем выше концентрация ЛС в плазме, тем выше скорость его выведения, т. е. при умень­шении концентрации ЛС в плазме соответственно снижается и скорость его выведе­ния.

Клиренс ЛС (Cl) – объём плазмы крови, освобождающийся от ЛС в единицу времени. Клиренс – важный показатель скорости выведения ЛС из организма: он определяет, приём какой дозы ЛС в единицу времени необходим для поддержания заданной концентрации ЛС в плазме. Для поддержания стационарной (постоянной) концентрации ЛС в системном кровотоке необходимо, чтобы ЛС поступало в организм с той же скоростью, с которой оно и выводится.

Клиренс ЛС, полностью удаляемых через почки в неизменённом виде (почечный клиренс ЛС), пропорционален клиренсу креатинина (ClCr). Креатинин плазмы крови является одним из конечных продуктов азотистого об­мена и выводится почками путём клубочковой фильтрации. Скорость клиренса креатинина примерно соответствует ско­рости клубочковой фильтрации (120 - 130 мл в минуту) и является показателем состояния функции почек. В норме ClCr не менее 1,5 мл в секунду.

Три механизма фармакокинетики ЛС в почках.

1. Клубочковая (гломерулярная) фильтрация, при которой ЛС, не связанные с белком, проникают в почечные канальцы путём пассивной диффузии по градиенту гидростатического давления между сосудами клубочка и полостью капсулы почечного клубочка.

2. Канальцевая экскреция: активный (энергозатратный) процесс переноса веществ против градиента концентрации, осуществляемый специальными трансмембранными транспортными ферментами в проксимальном (начальном) отделе почечных канальцев. Экскретируемые таким путём ЛС являются слабыми органическими кислотами или основаниями.

3. Канальцевая реабсорбция (обратная диффузия ЛС из фильтрата канальцев в кровь) происходит в дистальных (конечных) отделах канальцев по принципу пассивной диффузии. Реабсорбции подвергаются легко проникающие через биомембраны липофильные ЛС, за счёт чего продлевается время их действия.

При сниженной выделительной функции почек (почечной недостаточности) иногда требуется коррекция дозы или интервала между приёмом ЛС, выводимого через почки в неизменённом виде. При этом дозу ЛС уменьшают прямо пропорционально степени сни­жения ClCr. Если ClCr составляет половину нормы, то назначается доза, равная 50% обычной дозы. Если необходимая коррекция не может быть достигнута путём уменьшения дозы, то увеличивают интервал между приёмом. В случае ClCr у па­циента ниже 10 мл/мин (менее 0,17 мл в секунду) ЛС в необходимой дозе назначают только в дни проведения гемодиализа.

При хронических заболеваниях печени печёночный клиренс ЛС (клиренс ЛС, удаляемых через печень) снижается. Надёжными показателями нарушений мета­болической активности печени являются низкая концентрация альбумина (в норме 36 – 55 г/л) и высокий уровень протромбина крови (в норме 80 – 100%). При заболеваниях печени обычно снижают дозу ЛС или переходят на ЛС, выводящиеся через почки.

Сердечно-сосудистые заболевания со снижением минутного объёма сердца (МОС или МОК в покое составляет у взрослого человека 4,5 – 5 л/мин) могут вызвать:

● снижение кровотока в печени, что снижает метаболизм и выведение ЛС из орга­низма с высоким печёночным клиренсом;

● снижение кровотока в почках, что снижает клиренс ЛС, выводимых через почки в неизменённом виде;

● снижение тканевой перфузии (кровоснабжения органов и тканей), что снижает объём распределения ЛС;

● снижение брыжеечного кровотока, что изменяет скорость всасывания ЛС.

Выделяют минимальную (пороговую) терапевтическую дозу ЛС, т. е. минимальное ко­личество ЛС, оказывающее терапевтическое действие, и максимальную терапевтиче­скую дозу, которую можно назначать пациенту без вреда для его здоровья. В аннотации к ЛС обычно приводят среднюю терапевтическую дозу, в которой желательный фармако­логический эффект от действия ЛС проявляется у большинства пациентов в возрасте от 20 до 60 лет с массой тела 70 кг. Как правило, средняя терапевтическая доза составляет 1/3 –1/2 максимальной терапевтической дозы. Доза ЛС, при которой начинают прояв­ляться токсические явления, называется минимальной токсической дозой. Диапазон между минимальной токсической и ми­нимальной терапевтической дозой называется широтой терапевтического действия ЛС (синонимы: терапевтическим индексом, терапевтическим диапазоном или «коридором безо­пасности»).

Лабораторный контроль концентрации ЛС в крови или других жидкостях организма называется терапевтическим лекарственным мониторингом (ТЛМ).

Липофильные ЛС, растворяются в жирах организма. Поэтому у пациентов с избыточной массой тела среднюю терапевтическую дозу жирорастворимого препарата следует корректировать, увеличивая её пропорционально избытку массы тела. Водорастворимые ЛС в такой коррекции не нуждаются, наоборот их дозу для пациентов с избыточной массой тела рассчитывают по идеальной для пациентов массе тела, рассчитываемой по индексу Кетле. При снижении содержания жидкости в организме (например, в старческом возрасте) соответственно уменьшается терапевтическая доза водорастворимых ЛС.

Для достижения стойкого терапевтического эффекта необходимо не только назначать ЛС в адекватной терапевтической дозе, но и строго соблюдать крат­ность (периодичность) приёма ЛС. Обычно кратность приёма ЛС в течение суток опреде­ляют исходя из периода его полувыведения - Т1/2 (периода полуэлиминации или периода полуэкскреции) - времени, в течение которого кон­центрация в плазме крови ЛС после его внутривенного введения уменьшается в 2 раза. Когда период полувыведения ЛС ра­вен 6 – 4 часам, ЛС следует принимать каждые 4 – 6 ч; если этот период составляет 8 часов, то ЛС принимают 3 раза в сутки, а при его продолжительности более 8 ч ЛС сле­дует принимать 1 - 2 раза в сутки.

Соблюдение правил частоты приёма ЛС позволяет поддерживать его концентрацию в плазме крови на стационарном (постоянном) уровне в течение суток. Поддержание стационарной (равновесной) концентрации ЛС (Срss) позволяет достигнуть состояние насы­щения организма данным ЛС, когда количество всосавшегося ЛС за определённый период времени равно количеству выве­денного препарата. При этом достигается полный терапевтический эффект от ЛС. Как правило, Срss при пероральном приёме устанавливается не менее чем за четыре периода полувыведения от мо­мента приёма первой дозы или изменения дозы. Чем меньше Т1/2 ЛС, тем скорее дости­гается Срss и тем выраженнее будут её колебания. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний Срss в крови всё большее распространение получают лекарст­венные формы с замедленным высвобождением активного вещества.