4.1.3. Диуретики, действующие в основном в области дистальных сегментов нефрона

К этой группе ЛС относят тиазидные и тиазидоподобные мочегонные ЛС, а также калийсберегающие диуретики.

Тиазидные (гидрохлоротиазид, циклометазид, политиазид) и тиазидоподобные мочегонные ЛС (хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид) активно секретируются в просвет нефрона в проксимальных его отделах, где они подавляют активную реабсорбцию ионов натрия и хлора. Препараты также угнетают реабсорбцию натрия и хлора в дистальных отделах, где они конкурируют за места связывания ионов хлора на внутренней поверхности канальцев. Вместе с тем они слегка снижают активность карбоангидразы, что ещё больше уменьшает активную реабсорбцию натрия и увеличивает выведения бикарбонатов и фосфатов. Повышенное содержание натрия в конечной моче активирует механизм возврата натрия в собирательных трубочках и ответное интенсивное выведение с мочой калия. При длительном приёме тиазидов возможно развитие гипохлоремического алкалоза.

Препараты увеличивают реабсорбцию ионов кальция, что приводит к гиперкальциемии, которая тормозит секрецию паратгормона. Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле. Уменьшение выведения препаратами кальция делает тиазиды препаратами выбора у пациентов с остеопорозом. Компенсаторная секреция ренина на увеличенный диурез незначительно понижает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Уменьшение содержания натрия в стенке сосудов, снижает их гидрофильность (отёчность) и чувствительность к катехоламинам.

Тиазидные диуретики с антигипертензивными препаратами используются для постоянной или длительной терапии АГ. На нормальное АД тиазиды влияние не оказывают. В сочетании с другими диуретиками тиазиды вызывают более сильный мочегонный эффект. Целесообразна комбинация их с калия хлоридом или с калийсберегающими диуретиками, так как при этом снижается вероятность развития гипокалиемии. Выпускают готовые препараты (триампур и модуретик), содержащие гидрохлортиазид и калийсберегающие диуретики. Для предупреждения гипокалиемии возможно также ограничение хлорида натрия в пище и использование обогащённых калием продуктов (изюма, урюка, абрикосов, курага, бананов, цитрусовых, картофеля, капусты, моркови), или ЛС, содержащих калий (аспаркам, панангин, калинор, калия хлорид). В одном апельсине среднего размера или банане содержится 7 - 8 ммоль калия. Суточная потребность в калии составляет 60 – 120 ммоль.

Тиазиды могут: увеличить риск развития атеросклероза из-за гиперкальциемии и гиперлипидемии; вызвать обострение сахарного диабета из-за снижения устойчивости к глюкозе; увеличить токсичность сердечных гликозидов в результате повышения содержания кальция крови и потери клетками калия; привести к обострению подагры из-за повышения содержания в моче мочевой кислоты; усилить токсичность АСК, снижая её экскрецию.

Так как тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к АДГ, возможно развитие несахарного диабета нефрогенной формы.

При почечной и сердечной недостаточности (при снижении величины клиренса креатинина ниже 50 мл/мин) переходят на лечение «петлевыми» диуретиками, так как эффект тиазидов существенно снижается.

Индапамид в отличие от других тиазидов обладает выраженным вазодилатирующим эффектом (за счёт блокады кальциевых каналов) и не снижает почечный кровоток и клубочковую секрецию даже при выраженной почечной недостаточности. Благодаря своим выраженным липофильным свойствам препарат избирательно накапливается в сосудистой стенке, а поэтому не влияет на метаболизм глюкозы, липидов и уровень мочевой кислоты. Подобно БКК индапамид обладает антиагрегационной активностью и вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Препарат хорошо переносится больными при длительном применении. Гипотензивный эффект от его действия проявляется только при исходно повышенном АД, развивается к концу первой недели и достигает максимума через три месяца систематического приёма. Следует подчеркнуть, что суточный объём мочи при лечении индапамидом существенно не изменяется, что особенно важно для амбулаторных больных.

Ксипамид, несмотря на структурное сходство с тиазидами, действует исключительно в перитубулярной (окружающей просвет канальца) ткани дистального отдела нефрона. Ксипамид не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации. Он эффективен даже при терминальной почечной недостаточности (!). Индапамид и ксипамид не вызывают синдрома отмены.

К калийсберегающим диуретикам относят спиронолактон, триамтерен, амилорид и канреонат калия. Эти препараты являются неконкурентными антагонистами альдостерона. Они блокируют пассивную реабсорбцию натрия и экскрецию калия в дистальных канальцах почек.

Спиронолактон и канреонат калия имеют стероидное строение. В дистальном отделе нефрона препараты ингибируют K+, - Na+ - АТФазу. При этом уменьшается число и проходимость калиевых каналов и тормозится синтез альдостероном пермеазы, энзима способствующего реабсорбции натрия. Одновременно эти ЛС ограничивают поступление натрия в сосудистую стенку, понижая её чувствительность к сосудосуживающим БАВ и катехоламинам. Конкурируя за рецепторы с альдостероном, препараты препятствуют активации в миокарде фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, к уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в итоге – к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Спиронолактон может тормозить активность фермента альдостеронсинтетазы и тем самым уменьшать синтез альдостерона, поэтому одним из показаний к его применению является гиперальдостеронизм.

Из-за замедления скорости клубочковой фильтрации при приёме спиронолактона и канреоната калия возможно увеличение уровня сывороточного креатина и других азотистых шлаков. К нежелательным явлениям при приёме этих препаратов относят также гипонатриемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, вирилизацию (синонимы: адрогенизацию, маскулинизацию) и нарушение menses у женщин.

Триамтерен и амилорид - нестероидные антагонисты альдостерона. Они оказывают прямое блокирующее действие на мембранные каналы ионов калия и тем самым уменьшают его выведение с мочой.

Триамтерен близок по химической структуре к фолиевой кислоте. В организме он конкурирует с ней за фолатредуктазу, фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую, вследствие чего могут возникать симптомы, характерные для гиповитаминоза Вс: общеанемический синдром (бледность или желтушность кожи и слизистых оболочек, слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, тахикардия) и поражение ЖКТ (глоссит, хейлоз, диарея). Хейлоз представляет собой дистрофию покровов в области красной каймы губ в виде их гиперемии, шелушения и образования трещин.

Основными нежелательными эффектами от действия калийсберегающих диуретиков являются гиперкалиемия, которая может привести к угрожающей жизни брадиаритмии и метаболическому ацидозу. Особенно часто эти осложнения развиваются у больных с почечной недостаточностью.