Глава 4 Клиническая фармакология мочегонных лекарственных средств и тактика фармакотерапии аг
4.1. Клиническая фармакология диуретиков
Мочегонные ЛС (диуретики) подразделяют на салуретики (выводящие из организма натрий и калий), калийсберегающие (выводящие натрий и задерживающие калий) и осмотические диуретики. О силе действия диуретиков судят по их способности увеличивать экскрецию натрия с мочой: мощные препараты тормозят реабсорбцию натрия на 10 – 25%, средней силы действия – на 5 – 10 %, слабые – менее чем на 3%.
При назначении мочегонных ЛС важно знать параметры кислотно - щелочного состояния организма больного и то, как данный диуретик способен его изменить.
Диуретики не должны увеличивать суточный диурез (количество суточной мочи) более чем в 2 раза из-за опасности значительного снижения ОЦК и тромбообразования. При снятии диуретиками видимых и не видимых отёков тканей масса тела больного не должна снижаться более чем на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию вес не должен меняться.
Причинами рефрактерности к этим ЛС (устойчивости к терапии ими) могут быть:
● гипонатриемия: восполняют дефицит натрия;
● гипоальбуминемия: восполняют дефицит альбумина;
● гиперальдостеронизм (гиперсекреция альдостерона): устраняют введением препаратов калия;
● олигурическая (ренальная) стадия острой почечной недостаточности - ОПН (снижение диуреза менее 500 мл за сутки) или сердечная недостаточность на уровне IV ФК (одышка в покое). При этом возникает абсолютная рефрактерность к диуретикам. В этом случае используют метод экстракорпоральной ультрафильтрации (удаление из организма безбелковой жидкости через ультрафильтры).
4.1.1. Мочегонные лс, действующие в основном в проксимальных (начальных) отделах нефрона
К этой группе диуретиков относят ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид или диакарб и дихлорфенамид) и осмотические диуретики (см. рис. 2).
Карбоангидраза способствует образованию в эпителии проксимального отдела нефрона угольной кислоты из углекислого газа и воды. Из угольной кислоты образуются ионы водорода (протоны), которые активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия.
Ингибиторы карбоангидразы, снижая активность карбоангидразы, нарушают реабсорбцию натрия и тем самым способствуют выведению натрия и воды из организма. Т. к. натрий выводится в виде натрия гидрокарбоната, то его вывод может приводить к ацидозу (избытку в организме кислот, т. е. веществ, отдающих ионы водорода в отличие от оснований, присоединяющих их). В то же время в условиях ацидоза снижается активность диакарба. Кроме того, т. к. натрий реабсорбируются в более дистальных (отдалённых) отделах нефрона, натрийуретический (диуретический) эффект от действия препаратов достаточно слабый, а реабсорбция натрия вызывает секрецию калия, поэтому у препаратов этой группы выраженный калийурез (выделение калия с мочой).
Калий – важнейший потенциалобразующий ион в клетках. Разность потенциалов между клеточным содержимым и внеклеточной средой создаётся благодаря способности клетки активно (с затратой энергии) поглощать ионы калия из внешней среды в обмен на ионы натрия с помощью К+ -, Na+ - зависимой АТФазы (так называемого К+ -, Na+ - насоса, помпы). В возбудимых клетках содержание калия во много раз выше, а содержание натрия во много раз ниже, чем во внеклеточной жидкости. Регуляция обмена калия в организме осуществляется ЦНС при участии ряда гормонов (особенно альдостерона и инсулина). На конкурентных взаимодействиях между ионами калия и натрия, а также между ионами калия и водорода основано участие калия в поддержании кислотно – щелочного равновесия (КЩР). Содержание калия в крови находится в обратной зависимости от величины рН крови. Нельзя назначать ингибиторы карбоангидразы одновременно с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза (!).
В результате метаболического ацидоза, вызванного препаратами, компенсаторно увеличивается выведение углекислого газа лёгкими, поэтому назначение ингибиторов карбоангидразы противопоказано при тяжёлой дыхательной недостаточности, а также при уремии, диабете, кишечной инфекции и других состояний, при которых в организме развивается ацидоз.
Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию слабых оснований (см. стр. 4).
Практически более значимой является способность ингибиторов карбоангидразы ингибировать карбоангидразу в других тканях. Во всех органах, помимо почек, процесс секреции бикарбоната (а вместе с ним натрия) идёт в обратном направлении (из крови в ткани): цилиарное тело глаза захватывает бикарбонат из крови; образование спинномозговой жидкости связано с секрецией бикарбоната в ликвор. Препараты снижают образование ликвора и понижают внутричерепное давление, что позволяет их принимать в лечении эпилепсии; они же уменьшают продукцию внутриглазной жидкости, что используют при лечении глаукомы.
Миалгии (мышечные боли) при приёме препаратов связаны с ацидозом (образованием в мышцах молочной кислоты), а слабость и сонливость - с их действием на ЦНС.
Препараты принимают 1 раз в сутки или через день вместе с содой для восполнения теряемых с мочой бикарбонатов.
К осмотическим диуретикам относят маннитол, мочевину и сорбитол.
Осмос – самопроизвольный переход воды через полупроницаемую мембрану от менее концентрированного водного раствора к более концентрированному. Внутривенное введение осмотических диуретиков приводит к извлечению воды из отёчных тканей и увеличению ОЦК. В результате увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается усилением клубочковой фильтрации. Т. к. препараты повышают ОЦК, то при АГ, ИБС и сердечной недостаточности их применение противопоказано. Они используются при токсическом отёке лёгких и мозга, отравлении кислотами (за счёт защелачивания мочи), глаукоме, отёке гортани, а также при гемолизе (разрушении) эритроцитов, т. к. препараты препятствуют выпадению гемоглобина в осадок в канальцах почек и тем самым предупреждают механическую закупорку канальцев. Если отёк мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, то осмотические диуретики не применяются, так как из-за нарушенной функции ГЭБ не создаётся разница осмотического давления в крови и спинномозговой жидкости. В случаях шока, ожога, сепсиса, перитонита, остеомиелита препараты улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного АД.
Наиболее часто применяют маннитол, другие препараты действуют слабее и кратковременно. Кроме того, мочевину опасно назначать больным с нарушенной функцией почек и/или печени. Препараты могут вызвать синдром рикошета (см. стр. 12).