101

Предисловие

В учебном пособии использованы материалы по клинической фармакологии из моно­графий, учебников и справочников последнего времени. Содержание пособия соответст­вует требованиям Государственного образовательного стандарта для средних медицинских училищ и колледжей. В пособии рассмотрены общие и частные вопросы клинической фармакологии, основные критерии эффективности и безопасности применения лекарственных средств.

По ходу изложения тем впервые встречающиеся в пособии термины, понятия и принятые в клинической фармакологии сокращения выделены жирным шрифтом. При этом тут же к ним даются их определения. В заключении приводится алфавитный указатель использованных терминов и сокращений. Для закрепления знаний по учебной дисциплине следует обращаться к ссылкам на страницах, указанных в учебном пособии.

Все лекарственные средства указаны в международном (непатентованном) названии, в скобках могут быть приведены и их фирменные названия.

Пособие составлено с целью формирования у студентов навыков оценки терапевтической эффективности лекарственных средств и предупреждения нежелательных явлений от их действия на организм.

Авторы

Часть I Общие вопросы клинической фармакологии

Глава 1

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов

Лекарственное средство (ЛС) – это фармакологическое средство, разрешённое к применению в стране (см. Регистр ЛС России). На упаковке ЛС указывается 2 названия: крупным шрифтом - коммер­ческое (патентованное или фирменное) и ниже его более мелким шрифтом - международное (непатентованное) название. Лекарственные препараты, имеющие одинаковое международ­ное название, но выпускающиеся разными фирмами, называются дженериками (препаратами-генериками).

В аннотации к лекарственному средству также указываются его фармакологические, а именно фармакодинамические и фармакокинетические свойства.

Фармакодинамика отвечает на вопрос: «Что ЛС делает с организмом?». По своим фармакодинамическим свойствам все ЛС разделяются на группы с одинаковым механизмом действия на организм. Часто в международном названии ЛС содержится указание на фармакологическую группу, к которой это ЛС принадлежит. Например, все ЛС, составляющие группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в своих международных названиях имеют одинаковое окончание: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, раминаприл и др. (более 50 препаратов).

Четыре механизма действия ЛС на организм.

1. Прямое химическое взаимодействие (редкий механизм), когда ЛС непосредственно взаимодейст­вует с молекулами и ионами, образующимися в организме, вступая с ними в прямую хи­мическую реакцию.

2. Физико – химическое воздействие на мембраны клеток. Концентрация ионов водорода натрия, калия, кальция и др. по обеим сторонам клеточной мембраны непостоянна, раз­ница их концентрации обеспечивает трансмембранный элек­тропотенциал. Движение ионов сквозь клеточную мембрану через специальные каналы образует трансмем­бранный ионный ток. Способность ряда ЛС изменять трансмембранный ток лежит в основе этого механизма. Так увеличение в клетке в несвязанном (свободном) состоянии ионов кальция ведёт к усилению функции клетки. Кальций является универсальным мобилизатором клеточных функций.

3. Действие на энзимы (ферменты) клеток. ЛС, активизирующие ферменты, называются индукторами ферментов, а угнетающие их активность – ингибиторами.

4. Действие через рецепторы в синапсе (см. схему 1 на стр. 3).

В ответ на нервный импульс из окончания нервного волокна выделяются в синаптиче­скую щель гранулы нейромедиатора, которые, соединяясь с рецепторами постсинаптической мембраны, стимулируют их и тем самым обеспечивают передачу сигнала в синапсе от пресинаптиче­ского окончания нерва к постсинаптической структуре. Новая химическая структура - медиатор в комплексе с рецептором - разрушается ферментом (например, ХЭ или МАО). Метаболиты (продукты распада) медиатора захватываются пресинаптической мембраной в окончание нервного волокна, где они вновь преобразуются в гранулы медиатора.

ЛС может препятствовать взаимодействию рецепторов с медиатором, и тогда будет называться антагонистом (блокатором или литиком) рецепторов, или, наоборот, усили­вать стимуляцию рецепторов, являясь, таким образом, агонистом (стимулятором, миме­тиком) рецепторов.

Агонисты и антагонисты могут взаимодействовать с рецепторами клеток непосредственно (прямо) или опосредованно. Например, эфедрин способ­ствует вытеснению НА из окончаний пресинаптических нервных волокон. Т. е. эфедрин сам с ре­цептором напрямую не взаимодействует, а реализует свои фармакологические эффекты через НА. Поэтому он является адреномиметиком непрямого действия (иначе - симпатомиметиком).

Сродство (степень близости или химического взаимодействия) рецепторов к медиато­рам или к ЛС называется аффинностью: аффинность рецепторов к ЛС всегда выше, чем к медиатору. Быстрота и прочность связывания ЛС с рецепторами называется аффини­тетом ЛС.

В названии рецептора указывается основа слова медиатора: медиатор АЦХ – холинорецептор или холинергический рецептор, медиатор НА – адренорецептор или адренергический рецептор. Одни и те же рецепторы могут иметь свои разновидности и находиться в разных органах и тканях организма.

ЛС могут сочетать в себе свойства агониста и антагониста. В тех случаях, когда в механизме их действия преобладают эффекты агониста, такие ЛС называются частичными (парциаль­ными) агонистами. Если в их эффектах превалируют блокирующие эф­фекты, говорят, что ЛС являются частичными антагонистами или антагонистами с частичной (собственной или внутрен­ней) активностью.

Схема 1.

Схема холинергического и адренергического синапса

ХЭ (холинэстераза) – фермент, разру- МАО (моноаминооксидаза) – фермент, раз-

шающий соединение–(АЦХ + рецептор). рушающий соединение - (НА + рецептор).

Фармакокинетика отве­чает на вопрос: «Что организм делает с ЛС?». Т. к. ЛС являются для организма ксенобиотиками (чужеродными веществами), то понятно, что организм старается избавиться от них. Фармакокинетические свойства ЛС позволяют оценить длительность действия ЛС на организм. По своим фармакокинетическим свойствам все ЛС в каждой фармакологической группе отличаются между собой.

Пять механизмов проникновения ЛС через биомембраны (биобарьеры).

1. Пассивная диффузия - ЛС проникают через биомембраны по градиенту (пере­паду, разнице) их концентраций: со стороны с более высокой концентрацией в сто­рону с меньшей, до тех пор, пока концентрация ЛС по обе стороны биомембраны не сравняется.

2. Облегчённая диффузия - транспорт ЛС через биомембраны с участием специфи­ческих эндогенных переносчиков (молекул-носителей). В этом случае перенос ЛС осуществляется также пассивно (по градиенту концентрации), но скорость их переноса выше.

3. Активный транспорт – транспорт ЛС против градиента концентрации за счёт молекул – носителей с использованием энергии, например от расщепления аденозинтрифос­форной кислоты (АТФ) специальными ферментами - транспортными АТФазами.

4. Фильтрация через поры – прохождение ЛС с малой молекулярной массой через поры в биомембране.

5. Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) – транспорт крупных молекул ЛС путём их «охватывания» самой клеточной мембраной (аналогично фагоци­тозу) с последующим перемещением молекул внутрь клетки.

В организме ЛС проходят через следующие этапы фармакокинетики: абсорбцию, метаболизм, связывание с белками крови, распределение по организму и выведение из него. Проходимость этих этапов у ЛС в основном зависит от жироводорастворимости молекул ЛС.

Абсорбция (всасывание) – процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Действие ЛС, начинающееся после всасывания ЛС в кровь, называют резорбтивным.

Всасыванию ЛС благоприятствуют такие факторы, как липофильность (жирорастворимость) ЛС, которая зависит от степени полярности (степени ионизации) их молекул. Чем меньше полярность, тем больше липофильность ЛС, и, наоборот, с возрастанием полярности молекул ЛС возрастает гидрофильность (водорастворимость) ЛС.

Важными структур­ными компонентами биомембран являются фосфолипиды (жироподобные вещества - фосфоглицериды). Так как жиры растворяются в жирах, то и липофильные ЛС, растворяясь в липидах, легко проникают через биомембраны и гистогематические (тканевые, биологические) барьеры (гематоэнцефалический барьер – ГЭБ, плацентарный барьер и др.). Гидрофильные (водорастворимые) ЛС быстрее липофильных проникают через тонкие стенки капилляров, т. е. быстрее всасываются при подкожных и внутримышечных инъекциях, но хуже всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не могут проникать в кровь, например, при сублигвальном (под язык) или буккальном (под щёку) способах введения. Не проникая в клетку, водорастворимые ЛС своё фармакологическое действие оказывают через мембранные рецепторы клеток.

На всасывание (и выведение) ЛС, представляющих собой слабые органические ки­слоты или основания (щёлочи), влияет значение pH (показатель отрицательного десятич­ного логарифма концентрации ионов водорода). Степень ионизации таких ЛС изменя­ется при незначительном уменьшении или увеличении рН окружающей среды: при повы­шении рН (ощелачивании среды) ионизация кислот усиливается, а оснований снижается. Наоборот, при закислении окружающей среды снижается ионизация кислот и возрастает ионизация оснований. Соответственно степени ионизации молекул ЛС изменяется и их жироводорастворимрость, а, следовательно, и прони­кающая способность.

Метаболизму (биотрансформации, т. е. химическому видоизменению) ЛС могут подвергаться в организме в любых органах и тканях, но, главным образом, в печени. Большинство ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, находятся в микросомах (структурных элементах эндоплазматического ретикулума) печёночных кле­ток. Поэтому метаболизм ЛС в клетках печени с участием данных ферментов называют микросомальной биотрансформацией (см. схему 2 на стр. 5).

Реакции первого типа (несинтетического характера) – это чаще всего реакции окисления (присоединения кислорода или удаления водорода) с образованием в моле­куле ЛС активного радикала (иона). Реакции второго типа (синтетического характера) в большинстве случаев являются реакциями комлексообразования (конъюгации) ЛС с полярными эндогенными мо­лекулами (например, с глюкуроновой кислотой). В результате метаболизма молекулы ЛС ионизируются, т. е. становятся водорастворимыми, и в таком виде выводятся из организма через почки. Микросомальной биотрансформации в первую очередь подвергаются липофильные ЛС.

Схема 2.

Схема биотрансформации ЛС