3.4.9 Конденсированные гетероциклы

Из систем с двумя конденсированными гетероциклами важное значение имеют соединения пуринового ряда, в частности гидроксипурины и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

Гидроксипурины

Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин) образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. Ниже они изображены в лактамной форме, в которой находятся в кристаллическом состоянии.

У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и таутомерия азолов, связанная с миграцией атома водорода от атома N-7 к N-9, как показано на примере гипоксантина.

Мочевая кислота - конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5-1 г/сут. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи (приведено вероятное строение солей).

Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах, например при подагре, а также в виде почечных камней.

Ксантин и гипоксантин по химическому поведению во многом аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами.

Метилированные в различной степени по атомам азота производные ксантина обычно относят к алкалоидам. Это кофеин (1,3,7-триметилксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин) и теобромин (3,7-диметилксантин). Их природными источниками служат листья чая, зерна кофе, бобы какао.

Кофеин - эффективный возбудитель ЦНС, он стимулирует работу сердца. Общестимулирующее действие теофиллина и теобромина выражено меньше, но они обладают довольно сильными мочегонными свойствами.

Аминопурины

Из аминопуринов наиболее важны аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот. Аденин также входит в состав некоторых коферментов. Преобладающей таутомерной формой гуанина является лактамная. Для обоих соединений возможна и таутомерия азолов в результате миграции атома водорода между атомами N-7 и N-9.

При действии на аденин азотистой кислоты HNO₂ происходит его дезаминирование с образованием гипоксантина. Аналогичная реакция в случае гуанина приводит к ксантину.

Алкалоиды

Алкалоидами называют основные азотсодержащие вещества природного (главным образом растительного) происхождения.

Благодаря высокой фармакологической активности алкалоиды известны с давних времен и используются в медицине. Хрестоматийным примером служит применение с середины XVII в. хинина, выделяемого из коры хинного дерева, для лечения малярии.

Почти все алкалоиды имеют в структуре атом азота. Это обусловливает основные свойства алкалоидов, что нашло отражение в их групповом названии (от араб. al-qali - щелочь). В растениях алкалоиды содержатся в виде солей органических кислот - лимонной, яблочной, щавелевой и др.

Важнейшим структурным фрагментом большинства алкалоидов служит какой-либо азотсодержащий гетероцикл. Этот признак положен в основу химической классификации алкалоидов, по которой они подразделяются на группы в соответствии с типом гетероцикла в их структуре, например пиридина, хинолина и т. д. Такие алкалоиды имеют единство в биогенетическом происхождении от аминокислот, их называют истинными алкалоидами.

Наряду с этим существуют алкалоиды, у которых атом азота не включен в гетероциклическую структуру. Эти алкалоиды представляют собой растительные амины, их относят к протоалкалоидам.

При большом разнообразии структур алкалоидов в качестве общего химического свойства можно выделить реакции солеобразования. Эти реакции используют в двух направлениях:

• для получения хорошо растворимых в воде солей, например, с минеральными кислотами (хлориды, ацетаты);

• для получения окрашенных солей с ограниченной растворимостью (с органическими и неорганическими кислотами).

Первое направление используется главным образом для извлечения алкалоидов из природных источников, второе - в аналитических целях для качественного обнаружения алкалоидов.

Алкалоиды группы пирролидина, пиридина и пиперидина

Никотин - весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8%. Включает связанные простой связью ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды.

Никотиновая кислота (одна из форм витамина РР) является одним из продуктов окисления никотина и используется для синтеза других препаратов.

Лобелин и родственные ему алкалоиды обнаружены в североамериканском растении лобелия. Они близки по структуре и используются в медицине в качестве эффективных рефлекторных стимуляторов дыхания.

Алкалоиды группы тропана

Базовая структура алкалоидов этой группы – тропан - является бициклическим соединением, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца.

К тропановым алкалоидам относятся атропин и кокаин, применяемые в медицине как холиноблокаторы.

Атропин содержится в растениях семейства пасленовых: красавке, белене, дурмане. Несмотря на высокую токсичность, он широко применяется в глазной практике, благодаря способности расширять зрачок.

Кокаин - основной алкалоид южноамериканского кустарника Erythroxylon coca Lam. Это одно из первых используемых в медицине анестезирующих и наркотических средств. Синтетические аналоги кокаина, лишенные наркотических свойств, являются производными n-аминобензойной кислоты.

Алкалоиды группы хинолина и изохинолина

Наибольшую известность из хинолиновых алкалоидов получил хинин, выделенный из коры хинного дерева. В состав хинина входят две гетероциклические системы – хинолиновая и хинуклидиновая.

Хинин используется в медицине более 300 лет в качестве противомалярийного средства. В настоящее время из-за ряда негативных побочных эффектов его использование сократилось и на смену ему пришли новые синтетические противомалярийные препараты.

Ядро изохинолина содержится в алкалоидах опия, представляющего собой высохший млечный сок незрелых коробочек мака опийного. Основной из них – морфин – обладает сильным обезболивающим свойством, но при длительном употреблении вызывает привыкание. Морфин был первым алкалоидом, выделенным в чистом виде (1806) и был назван по имени бога сна и сновидений Морфея.

Монометиловый эфир морфина – кодеин – оказывает противокашлевое действие, а диацетильное производное – героин – наркотик.

Другим алкалоидом группы изохинолина, также выделенным изопия, служит папаверин, применяемый в качестве эффективного спазмолитического средства. Синтетический аналог папаверина ношпа имеет с ним явное структурное сходство.

Протоалкалоиды

В эту группу алкалоидов входят растительные основания, не имеющие в своей структуре какого-либо гетероцикла. Важнейшим их представителем является эфедрин, выделяемый из различных видов эфедры.

В молекуле эфедрина содержатся два хиральных центра, в соответствии с этим эфедрин существует в виде четырех стереоизомеров и двух рацематов. Наибольшей фармакологической активностью обладает природный эфедрин, являющийся одним из стереизомеров.

По химической структуре эфедрин подобен катехоламинам.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА №11. ПОЛИ - И ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.

Опыт №1 Доказательство наличия двух карбоксильных групп в винной кислоте

В пробирку поместите 1 каплю 15% раствора винной кислоты, 2 капли 5% раствора гидроксида калия и встряхните. Постепенно начинает выделяется белый кристаллический осадок малорастворимой соли винной кислоты. Если осадок не выпадает, охладите пробирку под струей воды и потрите внутреннюю стенку стеклянной палочкой . Добавьте в пробирку еще 4-5 капель раствора гидроксида калия. Кристаллический осадок постепенно растворяется, так как образуется хорошо растворимая в воде средняя калиевая соль винной кислоты. Раствор тартрата калия сохраните до следующего опыта.

В выводе отметьте:

-о чем свидетельствует образование двух солей винной кислоты?

- напишите уравнение реакции образования гидротартрата и тартрата калия.

Опыт №2 Доказательство наличия гидроксильных групп в винной кислоте.

Эта реакция используется для приготовления реактива Фелинга, который применяется для обнаружения глюкозы в моче.

Ход работы: В пробирку поместите по 2 капли 2% - раствора сульфата меди (II) и 10% раствор гидроксида натрия. Выпадает голубой осадок гидроксида меди (II). К выпавшему осадку добавьте раствор тартрата калия, полученный в опыте №1. Осадок гидроксида меди (II) растворяется с образованием темно-синего раствора.

В выводе отметьте:

-объясните, почему не изменяется цвет раствора в 1-й и изменяется во 2-й пробирке.

-напишите уравнение реакции гидроксида меди(II) с тартратом калия.

Опыт № 3 Разложение лимонной кислоты.

Ход работы: Приготовьте 3 пробирки.

№ про­бирки	Компоненты	Количество
1	Лимонная кислота Серная кислота (конц.)	2-3 капли 10 капель
2	Насыщенный раствор гидроксида бария	5 капель
3	Раствор йода в йодиде калия 10% - раствор гидроксида натрия	2 капли несколько капель до обесцвечивания

Закройте 1-ю пробирку пробкой с газоотводной трубкой и осторожно нагрейте на слабом пламени горелки. Смесь начинает пениться. Поднесите конец газоотводной трубки к пламени горелки, выделяющийся газ горит голубым пламенем. Не прекращая нагревание, опустите конец газоотводной трубки сначала во 2-ю пробирку. После того как раствор помутнеет, пе­ренесите газоотводную трубку в 3-ю пробирку до появления бледно-желтого осадка.

В выводе отметьте:

- какие продукты разложения лимонной кислоты обнаруживаются в 1-й пробирке и во 2-й пробирке?

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА № 12. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.

Опыт № 1. Реакции антипирина и амидопирина с хлоридом железа (III)

В пробирку поместите несколько кристаллов антипирина, прибавьте 2 капли воды и каплю 1% раствора хлорида железа (III). Появляется интенсивное и стойкое оранжево-красное окрашивание, не исчезающее при стоянии. Для сравнения поместите в другую пробирку несколько кристаллов амидопирин, добавьте 2 капли воды и 1 каплю 1% раствора хлорида железа (III). Окраска вновь появляется, сохраняется несколько дольше, но постепенно бледнеет.

Окрашивание антипирина с хлоридом железа (III) обусловлено образованием комплексного соединения ферропирина, амидопирина- образованием продуктов окисления.

Реакция с хлоридом железа является качественной, позволяющей отличить амидопирин от антипирина.

Опыт № 2. Реакция антипирина и амидопирина с азотистой кислотой.

В пробирку поместите несколько кристаллов антипирина, добавьте 2 капли воды, 1 каплю 10% раствора серной кислоты и 1 каплю 5% раствора нитрита натрия. Появляется изумрудно-зеленое окрашивание, постепенно исчезающее, особенно при избытке нитрита натрия. Для сравнения поместите в другую пробирку несколько кристаллов амидопирина. Добавьте 2 капли воды, 1 каплю 10% раствора серной кислоты и 1 каплю 10% раствора нитрита натрия. Появляется нестойкой фиолетовое окрашивание. Если окрашивание исчезает слишком быстро, добавьте еще немного амидопирина. С амидопирином образуется окрашенные продукты окисления.

Опыт № 3. Растворимость пиридина в воде и его основный характер.

В пробирку поместите 1 каплю пиридина. Обратите внимание на его характерный запах. Добавьте 1 каплю воды, сразу получается прозрачный раствор. Добавьте еще 4 капли воды. Пиридин хорошо растворим в воде и смешивается с ней во всех отношениях.

Пинцетом возьмите узкую полосу красной лакмусовой бумажки и смочите ее раствором пиридина, для чего наклоните пробирку с раствором. Можно заметить, только слабое посинение красной лакмусовой бумажки, точнее переход от красного цвета к фиолетовому, что указывает на слабоосновный характер пиридина.

Опыт № 4. Растворимость мочевой кислоты и ее натриевой соли в воде.

В пробирку поместите небольшое количество мочевой кислоты. Прибавьте по каплям воду, каждый раз встряхивая пробирку. Обратите внимание на плохую растворимость мочевой кислоты в воде.

После добавления 8 капель воды растворение все еще не заметно. Стоит, однако, добавить 1 каплю 10% раствора гидроксида натрия, как мутный раствор моментального просветляется вследствие образования относительно лекарстворастворимойдвухзамещенной соли натрия. Полученный раствор сохранить для следующего опыта.

Опыт № 5.Открытие мочевой кислоты

На предметное стекло с помощью пипетки поместите 1 каплю раствора натриевой соли мочевой кислоты. Добавьте 1 каплю концентрированной азотной кислоты. Как только раствор выпарится и начнется слабое покраснение пятна на месте бывшей капли, прекратите нагревание. Когда стекло остынет, сбоку от пятна поместите 1 каплю 10% раствора аммиака. На месте соприкосновения наблюдается появление полоски пурпурно-фиолетового цвета.

Опыт № 6. Качественные реакции на адреналин

Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников, действующий на ткани мишени, повышая концентрацию циклического АМФ; ускоряет гликогенолиз, активирует липолиз, повышает уровень глюкозы в крови. Адреналин (эпинефрин) участвует в общих  системных эффектах возбуждения симпатической нервной системы.

Реактивы: 0,1 %–й раствор адреналина; 3 %–й раствор FeCl₃; 10 %–й раствор аммиака; 1 %–й раствор KIO₃; 10 %–й раствор уксусной или фосфорной кислот

Оборудование: пробирки, водяная баня.

Ход работы

Задание 1. Реакция с хлоридом железа (III).

1. К 0,5 см³ раствора адреналина добавьте 2 см³  дистиллированной воды и 1 каплю раствора хлорида железа. Содержимое пробирки окрашивается в изумрудно–зеленый цвет.

2. Добавьте 1 каплю раствора аммиака. Окраска переходит в вишнево–красную, а затем принимает коричневый оттенок.

Задание 2. Реакция с иодатом калия.

К 0,5 см³ добавьте 1 см³ раствора KIO₃, 10 капель 10 %–го раствора уксусной или фосфорной кислот и подогрейте на водяной бане до 60 – 65 ^оС. Появляется интенсивное красно–фиолетовое окрашивание.

Опишите принцип метода и полученный результат.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА № 13. ВЫДЕЛЕНИЕ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ДРОЖЖЕЙ И ЕЕ ОБНАРУЖЕНИЕ

Принцип метода. Фолиевая кислота хорошо растворима в 0,1 М растворе NaOH. При экстрагировании фолиевой кислоты из дрожжей и ультрафиолетовом облучении наблюдается интенсивно-голубая флюоресценция.

Реактивы, исследуемый материал:

1) едкий натр, 0,1 М и 0,005 М растворы;

2) ледяная уксусная кислота;

3) перманганат калия, 0,4% раствор;

4) перекись водорода, 3% раствор;

5) индикаторная бумага;

6) дрожжи.

Ход работы. В ступку помещают 10г дрожжей, добавляют 10 мл 0,1 М. раствора NaOH, 2 г кварцевого песка и растирают 5 мин. Затем центрифугируют 15 мин при 3000 об/мин.

К 10 каплям надосадочной жидкости приливают 20 капель ледяной уксусной кислоты (рН 3,0) и 10 капель 0,4% раствора перманганата калия так, чтобы розовое окрашивание не исчезало в течение 10 мин. Через 10 мин удаляют избыток перманганата калия добавлением 4-5 капель 3% раствора Н₂О₂ и приливают 0,005 М. раствор едкого натра (приблизительно 5 мл) до рН 4,0-4,5 в присутствии индикаторной бумаги. При ультрафиолетовом облучении фолиевой кислоты в щелочном растворе в флюороскопе наблюдается голубая флюоресценция.