Глава 8

ЦИТОКИНЫ - РЕГУЛЯТОРЫ И ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Под термином "цитокины" объединяются так называемые росто­вые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.

Цитокины секретируются, главным образом, клетками крови и иммунной системы и оказывают аутокринное и паракринное воздей­ствие.

Для осуществления своей функции цитокины связываются со спе­цифическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою оче­редь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецеп­тора на своей мембране, обладает способностью контролировать дей­ствие цитокинов.

Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е. действует на различные клетки-мишени, другая — оказывает специ­фическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние ци­токинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней под­чиняется определенной последовательности; немаловажным также яв­ляется концентрация и комбинация действующих цитокинов.

Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:

1. Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом

98

2.

3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;

4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функ­ цию у конкретно взятого типа клеток.

На схеме 7 показано участие цитокинов в дифференцировке клеток крови (обведены специфически действующие цитокины).

Цитокины можно разделить на несколько "семейств": интерлейки-ны, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформиру­ющие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др.

8.1. Интерлейкины

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор). Мо­лекулярная масса— 17,5 кВ. Продуцируется главным образом ак­тивированными макрофагами, хотя может продуцироваться и дру­гими клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фибробластами, кератиноцитами: Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1 альфа и ИЛ-1бета составляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором.

Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под его влия­нием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хел-перам 1-го типа последние начинают продуцировать ИЛ-2. Кроме того, одновременно под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах начинает эксп-рессироваться рецептор к ИЛ-2. Таким образом, создаются условия для пролиферации лимфоцитов и созревания клона специфически ак­тивированных клеток.

ИЛ-1 оказывает синергичный эффект с ИЛ-4 по усилению проли­ферации В-лимфоцитов и продукции антител. Вызывает продукцию гепатоцитами белков острой фазы; воздействуя на ЦНС, способству­ет развитию сонливости, анорексии. Повышает продукцию простаг-ландина Е2 и фосфолипазы А2, вследствие чего развивается лихорад-ха. Усиливает экспрессию адгезивных молекул, что приводит к по­вышению адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Повышает продукцию других провоспалительных цитокинов — гамма-интер­ферона, опухоль-некротизирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-8. Активи­рует гранулоциты, фибробласты, остеокласты, кератиноциты, ЕК-клетки. Индуцирует состояние, подобное септическому шоку, особен­но в комбинации с ОНФ.

99

ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток). Продуцируется активированны­ми Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. Индуцирует пролиферацию Т-клеток, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает функцию ЕК-клеток и моноцитов, стимулирует продукцию гамма-интерферона, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8. Способствует созреванию антигеннеспецифических лим-фокинактивированных киллеров (ЛАК-клеток).

ИЛ-3 (колониестимулирующий фактор, полипоэтин). Продуцируется активированными Т-хелперами, а также тканевыми базофилами, эпители­альными клетками тимуса. Совместно с гранулоцитарным колоннестимули-рущим фактором (Г-КСФ) усиливает продукцию нейтрофилов, а с эритропоэтином — эритроцитов.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется ак­тивированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в переключении синтеза IgGl на синтез IgG4 и IgE. Совместно с други­ми цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Уси­ливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию мо­лекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибирует цитотоксическую активность Т-лим­фоцитов, макрофагов. Относится к антивоспалительным цитокинам.

ИЛ-5 (эозинофильный фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Индуцирует дифференцировку, активацию и хе­мотаксис эозинофилов, повышает их жизнеспособность. Усиливает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцированную ИЛ-5. Повышает продукцию Ig E и экспрессию рецептора к нему на эозинофилах. Усиливает продукцию IgA. Относится к антивоспали­тельным цитокинам.

ИЛ-6. Продуцируется разными типами клеток — макрофагами, Т-и В-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпидермальны-ми и микроглиальными клетками, хондроцитами, остеоцитами. Об­ладает более разнообразными эффектами, чем другие цитокины. Во многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков ост­рой фазы, кортикотропина, индуцирует лихорадку. Усиливает тер­минальную дифференцировку В-клеток и продукцию антител. В ко­операции с другими цитокинами усиливает пролиферацию и диффе­ренцировку стволовых клеток, активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Относится к провоспалительным цитокинам.

ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетка­ми, Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клет-

100

ками тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лим-фоцитов.

ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует Т-лимфоциты и тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции IgE и IgG₄.

ИЛ-10 (супрессорный фактор). Продуцируется, главным образом, Т-лим-фоцитами-хелперами 2-го типа. Подавляет функцию Т-хелперов 1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцитокинов (гамма-ин­терферон, ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-8); Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и тканевых базофилов.

Таким образом, ИЛ-10 является одним из важнейших регулятор-ных цитокинов, во многом определяющих направленность иммун­ного ответа: под влиянием ИЛ-10 подавляется клеточный ответ (ре­гулируемый Т-хелперами 1-го типа) и стимулируется гуморальный ответ (Т-хелперы 2-го типа). Относится к антивоспалительным ци-токинам.

ИЛ-11 (тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами и стромальными клетками костного мозга. Основная функция — сти­муляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).

ИЛ-12. Продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами. Это важнейший цитокин, способствующий дифференцировке "наив­ных" Т-хелперов (ТхО) в Т-хелперы 1-го типа. Усиливает генерацию ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышает продукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами и ЕК-клетками. Усиливает актив­ность ЕК- и К-клеток. Относится к провоспалительным цитокинам.

ИЛ-13. Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа. Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, свя­занные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает син­тез IgE и IgG₄, повышает экспрессию CD23 и молекул ГКГ класса II на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофа­гов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цито­кинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.

ИЛ-14. Продуцируется фолликулярными дендритными клетками и Т-лимфоцитами. Повышает пролиферацию В-лимфоцитов, увеличи­вает генерацию В-лимфоцитов памяти (клеток памяти). Подавляет синтез иммуноглобулинов.

ИЛ-15. Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышеч­ными клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.

ИЛ-16. Продуцируется Т-лимфоцитами, клетками микроглии моз­га (глиальными макрофагами), тимуса, селезенки и поджелудочной

101

железы. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов. Ин­дуцирует пролиферацию Т-клеток.

ИЛ-17. Продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами. Усиливает секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирую-щего фактора эпителиальными, эндотелиальными и фибробластны-ми клетками.

ИЛ-18. Продуцируется моноцитами-макрофагами. Повышает продук­цию гамма-интерферона Т-лимфоцитами. Усиливает активность ЕК-клеток.

В настоящее время продолжается поиск новых интерлейкинов: сегодня их количество возросло до 25. Уточняется структура, селективность и меха­низм действия новых интерлейкинов. Хорошо изученные "старые" интер-лейкины с помощью новых гибридомных технологий получают в чистом виде и используют в качестве фармпрепаратов.