Глава 6 иммуноглобулины

Иммуноглобулины (Ig), выполняющие в организме функцию ан­тител, синтезируются плазматическими клетками, которые являются конечным этапом дифференцировки В-лимфоцита, наступившей в ре­зультате антигенного стимула и хелперного сигнала.

Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффуз­ную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным

82

белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные анти­гены); 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками, имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему комплемента. Структуры, ответственные за различные функции им­муноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков.

В настоящее время известно пять основных классов иммуногло­булинов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.

На рис. 5 представлена структура молекулы иммуноглобулина G. Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ. heavy— тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ, light— лег­кий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалент-ными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представле­ны двумя типами: лямбда (k) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) — пя­тью: альфа (а), мю (ц.), гамма (у), дельта (5) и эпсилон (е). Тяжелые цепи определяют класс иммуноглобулинов — А, М, G, D, и Е.

Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3-10⁴ D и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взятая моле­кула иммуноглобулина любого класса может содержать идентичные либо каппа-, либо лямбда- цепи, но никогда — обе.

Тяжелые цепи имеют молекулярную массу приблизительно вдвое боль­шую (0,005—7 • 10⁴ D) и состоят примерно из 400 аминокислотных остатков.

Как видно из рис. 5, молекулы иммуноглобулинов состоят из двух видов фрагментов: Fab (fragment antigen binding, англ.) — антигенсвязывающего и Fc (fragment crystalline, англ.) — кристаллизующегося. Если на молекулу IgG воздействовать папаином, она распадется на три фрагмента: два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Область, в которой соединяются Fab- и Fc-фрагменты молекул иммуноглобулинов, называется шарнирной. За счет шарнирной области субъединицы молекул иммуноглобулинов (цепи) обладают способностью к вращению по отношению друг к другу, что обусловливает гибкость молекул иммуноглобулинов.

По первичной структуре тяжелых цепей Ig делятся на подклассы. У чело­века обнаружено четыре подкласса IgG и два подкласса IgM и IgA. У каждо­го человека одновременно могут присутствовать все классы и подклассы Ig, что само по себе уже обусловливает гетерогенность всей популяции Ig, не касающейся, однако, их специфичности к антигенам.

В то же время между L- и Н-цепями есть определенное сходство, очень важное для всего комплекса иммунологических реакций: обе они имеют вариабельную и константную область (см. рис. 5).

83

Вариабельная область Ig состоит из легких и тяжелых цепей, раз­лична для разных Ig, и именно она отвечает за специфичность Ig в отношении определенного антигена. Принадлежность Ig к тому или иному классу не влияет на их специфичность к антигенам, но сте­пень специфичности различна у разных классов Ig: наиболее специ­фичны IgG, менее IgA и еще меньше IgM.

После соединения с антигеном и образования иммунного комп­лекса (ИК) молекула Ig сохраняет достаточно выраженную актив­ность за счет второго, неспецифического, участка молекулы — Fc. Fc-константная область молекулы Ig состоит только из тяжелых цепей, не имеет отношения к специфичности, но обусловливает ряд важных биологических свойств Ig, получивших название эффекторных.

Сложная и многогранная роль Ig, их функциональная неоднознач­ность еще раз заставляют обратить внимание на особенности их син­теза. Как указывалось выше, синтез иммуноглобулинов, осуществляе­мый В-лимфоцитами, напрямую с действием какого-либо антигена не связан. Так, в организме еще до появления того или иного антигена существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать разнообразные по специфичности Ig. Синтез Ig происходит постоянно и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигена.

При расщеплении молекул иммуноглобулина пепсином образуют­ся два фрагмента: F(ab)2 и Fc. Двухвалентный Р(аЬ)2-фрагмент вслед­ствие своей двухвалентности действует как полное антитело и облада­ет способностью преципитировать или агглютинировать специфиче­ские антигены.

Специфичность антител обусловлена первичной последовательно­стью расположения аминокислот в вариабельной области Fab-фрагмен-та, которая, собственно, и обеспечивает связь с антигеном и поэтому считается активным центром молекулы Ig. Зоны повышенной изменчи­вости аминокислот в вариабельных областях тяжелых и легких це­пей названы гипервариабельными участками ("горячие точки") (см. рис. 5). Считается, что этим обеспечивается разнообразие спект­ра специфичности антител.

В Fc-фрагменте молекул Ig расположены центры, ответственные за их разнообразные биологические функции: 1 (фиксацию на лимфоци­тах и фагоцитах; 2) связывание первого компонента системы компле­мента; 3)транспорт через плаценту и другие биологические мембраны.

Способность Ig связываться с антигенами характеризуется следу­ющими их свойствами: авидностью и аффинностью (или аффини­тетом).

84

Прочность связи антитела с соответствующим антигеном называ­ется авидностью. Авидность (жадность) антител в процессе иммун­ного ответа меняется и зависит от их валентности. В свою очередь, валентность антител зависит от числа их активных центров. Так, например, молекула IgG двухвалентна, a IgM — десятивалентна. Антитела с двумя валентностями более полноценно связывают ан­тиген, в отличие от моновалентных антител (неполных или блоки­рующих), которые не способны самостоятельно вызвать агглютина­цию или преципитацию антигенов.

Точность совпадения (сродства) пространственной конфигурации ак­тивного центра иммуноглобулина с конфигурацией антигенной де­терминанты обозначается термином "аффинитет", или "аффинность антитела". Ее определяют как сумму межмолекулярных сил притяже­ния и отталкивания, возникающих при взаимодействии антигенсвя-зывающего центра антител и антигенной детерминанты. Аффинность антител в процессе иммунизации нарастает и обеспечивает более пол­ную связь с антигеном.

Таким образом, прочность связи антител зависит как от аффинно­сти, так и от валентности, приходящейся в среднем на одну молекулу иммуноглобулинов. При равной аффинности авидность IgM будет больше, чем IgG, поскольку молекула IgM десятивалентна, a IgG — двухвалентна.

Разнообразие иммуноглобулинов вытекает из особенности их струк­туры. Иммуноглобулины имеют изотипические, аллотипические и идио-типические характеристики.

Изотипы отражают классоспецифические особенности иммуногло­булина данного биологического вида. Изотипические различия им­муноглобулинов обусловлены структурой тяжелых цепей, что как уже говорилось, позволяет выделить пять классов иммуноглобулинов раз­ных изотипов: М, G, А, Е и D.