I. Анализ анамнеза:

1. Выяснение наследственной предрасположенности к иммунопато­ логии (хронические, генерализованные инфекции; повышенная часто­ та злокачественных новообразований, соматические пороки развития);

2. Перенесенные инфекции, гнойно-воспалительные процессы (ча­ стота, преимущественная локализация);

3. Неблагоприятные факторы внешней среды, работы и прожива­ ния (постоянный контакт с химическими веществами, лекарствами, биологическими препаратами; воздействие ионизирующего излучения, магнитного поля, высоких или низких температур, постоянных стрес­ совых ситуаций);

4. Перенесенные интоксикации, хирургические вмешательства, трав­ мы, нарушения питания;

5. Хронизация соматического заболевания, лихорадка неясной этио­ логии, необъяснимая потеря массы тела, длительная диаррея;

6. Длительная терапия: цитостатиками, лучевая и гормональная, антибиотиками;

7. Принадлежность к группам риска (наркомания, хронический ал­ коголизм, курение);

8. Эпизоды аллергических реакций (сезонность, возраст, аллерги- зирующий фактор);

9. Реакции на переливание крови и ее продуктов;

10. Патология беременности (бесплодие, выкидыши); П. Клиническое обследование:

1. Физическое обследование органов и тканей иммунной системы; лимфатических узлов, селезенки, миндалин (лимфоаденопатия, спле- номегалия, тимомегалия, локальная или генерализованная гипер- или аплазия лимфатических узлов, миндалин);

2. Кожные покровы (тургор, пустулярные высыпания, экзема, дер­ матит, новообразования, геморрагическая пурпура, петехиальная сыпь);

176

3. Слизистые оболочки и пазухи (кандидоз, изъязвления, сухость, воспаление, гингивит, гайморит, цианотические макулы или папулы);

4. Бронхолегочная система (воспалительные, обструктивные про­ цессы, бронхоэктазы, фиброз);

5. Пищеварительная и выделительная системы (воспалительные процессы, дискинезия, гепатомегалия, патология желчных, мочеполо­ вых путей);

6. Нейроэндокринная система (воспалительные процессы централь­ ной и периферической нервной системы, эндокринопатии, пороки раз­ вития);

7. Аппарат движения и опоры (воспалительные поражения суста­ вов и костей, деструкции, нарушение двигательной функции);

8. Сердечно-сосудистая система (кровоточивость, воспалительные процессы, атеросклероз, тромбоз);

9. Злокачественные новообразования;

10. Типичные клинические проявления известных иммунопатоло­ гических синдромов;

III. Иммуно-лабораторное обследование (см. стр. 174).

Глава 15

РЕЗЮМЕ К ГЛАВАМ О ПЕРВИЧНЫХ И ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

Заканчивая рассмотрение первичных и вторичных иммунодефи-цитов, хотелось бы сделать некоторые обобщения с учетом рекомен­даций Комитета по клинической и лабораторной иммунологии Аме­риканской академии аллергологии, астмы и иммунологии.

15.1. НАРУШЕНИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

Клиническая оценка.

1. Первые клинические проявления, как правило, возникают вско­ ре после рождения или в первые годы жизни. Однако возможно нача­ ло первичного гуморального иммунодефицита и в более позднем воз­ расте.

2. Наличие иммунодефицита ассоциируется с полом ребенка, воз­ растом больного, с применением живых вакцин для иммунизации и с подверженностью инфекционным заболеваниям.

3. Недостаточность гуморального иммунитета характеризуется ре-

177

цидивирующими, тяжело протекающими инфекциями, в основном выз­ванными инкапсулированными бактериальными микроорганизма­ми — общий клинический признак гуморального иммунодефицита. |

4. Чрезвычайно важным обстоятельством, позволяющим заподоз-, рить наличие первичного иммунодефицита, является наличие в семей-1 ном анамнезе указаний на подобного рода заболевания у мужчин.

5. При физическом обследовании больных необходимо обращать' внимание на недостаточность или задержку развития, снижение мас­ сы тела, увеличение или полное отсутствие лимфатических узлов, ор- ганомегалию, дерматиты, кандидоз слизистой оболочки полости рта, недостаточный рост, утолщение концевых фаланг пальцев рук и апа­ тичность.

Специфическая лабораторная диагностика.

1. Для адекватной оценки гуморального иммунного ответа в лабо­ ратории необходимо иметь возрастные контроли.

2. Очень важно у таких больных проводить полные исследования крови с морфологической оценкой.

3. Определение сывороточных Ig, как единственный тест, может не позволить установить диагноз гуморального иммунодефицита.

4. Титры сывороточных изогемагглютининов являются чрезвычай­ но информативным скрининговым тестом для оценки способности детей продуцировать антитела. Этот тест можно проводить, начиная с 4—6-месячного возраста.

5. Для установления диагноза гуморальной недостаточности им­ мунитета важным является определение нарушения продукции специ­ фических антител, основанное на определении антительного ответа до и после иммунизации (вакцинации).

6. Определение субклассов IgG не может быть использовано в ка­ честве скринингового теста; кроме того, оно не является более инфор­ мативным, чем простое определение тотального сывороточного IgG.

7. Необходимо проводить тестирование больных с подозрением на недостаточность гуморального иммунитета на ВИЧ-инфекцию.

Лечение.

1. У больных с нарушением специфического гуморального иммун­ ного ответа, включая продукцию IgG, должна проводиться внутри­ венная заместительная терапия иммуноглобулином.

2. Внутривенная заместительная терапия иммуноглобулином у боль­ ных с нормальным гуморальным иммунитетом, но рецидивирующи­ ми инфекциями, особенно с поражением верхних дыхательных путей, не имеет под собой научно обоснованной базы.

3. Заместительная внутривенная терапия иммуноглобулином

178

L1 J. VS J.V1. • -^Ii5 iAb*lWJ.i

оцессе совмести

врача-инфекциониста, гематолога, онколога, пульмонолога, гаст­роэнтеролога, хирурга и врачей другого профиля.

15.2. НАРУШЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Клиническая оценка.

1. Первые клинические проявления, как правило, появляются вско­ ре после рождения или в первые годы жизни, однако возможно нача­ ло первичного клеточного иммунодефицита и в более позднем воз­ расте.

2. Наличие иммунодефицита ассоциируется с полом ребенка, воз­ растом больного, применением живых вакцин и с подверженностью инфекционным заболеваниям.

3. Наиболее общим клиническим признаком дефицита клеточного иммунитета являются рецидивирующие тяжелые инфекции, но в от­ личие от нарушения гуморального иммунитета, это прежде всего оп­ портунистические инфекции, вирусные заболевания и микозы.

4. Чрезвычайно важным для диагностики клеточного иммуноде­ фицита является указание в семейном анамнезе на наличие подобных заболеваний у мужчин.

5. При физическом обследовании больных с подозрениями на не­ достаточность клеточного иммунитета необходимо обращать внима­ ние на следующие признаки: задержку в физическом и умственном раз­ витии, потерю массы тела, увеличение или отсутствие лимфатических узлов, органомегалию, дерматиты, петехии, нарушения развития ли­ цевого отдела черепа,пороки сердца, кандидоз слизистой оболочки полости рта, карликовость или низкий рост, утолщение концевых фа­ ланг пальцев рук, атаксию, телеангиэктазию и, наконец, апатичность.

Специфическая лабораторная диагностика.

1. Необходим полный развернутый анализ крови с подсчетом аб­ солютного количества лимфоцитов и их морфологической оценкой.

2. Важным скрининговым методом для выявления дефектов кле­ точного иммунитета является постановка кожных тестов гиперчувстви­ тельности замедленного типа с recall-антигенами (очищенный туберкулин, Candida albicans, столбнячный и дифтерийный токсин, Trichophyton, протей, стрептококк).

3. Для адекватной оценки функции клеточного иммунитета и его количественных показателей необходимо иметь возрастные контроли.

4. При оценке клеточного иммунитета необходимо проводить, с одной стороны, подсчеты количества клеток иммунной системы с по­ мощью моноклональных антител, которые позволяют выявить поверх-

180

ностные клеточные маркеры, получившие название кластеров диффе-ренцировки; а с другой стороны, — функциональные тесты для выяв­ления функций Т-лимфоцитов — например реакцию пролиферации лимфоцитов в присутствии митогенов, антигенов и аллогенных клеток.

5. При обследовании больных с подозрением на дефицит клеточ­ного иммунитета так же, как и при обследовании больных с подозре­нием на дефицит гуморального иммунитета, необходимо проводить обследование на ВИЧ-инфекцию.

Лечение больных с клеточным иммунодефицитом, восстановление клеточного иммунитета проводится только в специализированных цент­рах и зависит от типа клеточного иммунодефицита. В любом случае, все препараты крови, которые получают больные с подозрением на кле­точный иммунодефицит, должны подвергнуться специальной обработ­ке, с тем, чтобы они не содержали аллогенных лейкоцитов и вирусов.

Современные методы лечения больных с клеточным иммунодефи­цитом включают:

1. Пересадку HLA-идентичного костного мозга от сиблингов;

2. Пересадку HLA-гаплоидентичного костного мозга от родителей;

3. Пересадку костного мозга, лишенного Т-клеток;

4. Пересадку HLA-совместимого неродственного костного мозга;

5. Заместительную терапию ферментами, например при дефиците аденозиндезаминидазы;

6. Заместительную терапию стволовыми клетками, полученными из плацентарной крови;

7. Генную заместительную терапию.

Пересаживаемые донорские лимфоциты могут содержать либо толь­ко Т-клетки, либо Т-клетки вместе с В-клетками. Безусловно, это бу­дет оказывать влияние на хроническое ведение больного. В некото­рых случаях таким больным понадобится внутривенная заместитель­ная терапия иммуноглобулинами, особенно при пересадке им только Т-лимфоцитов. Кроме того, больным с нарушениями клеточного им­мунитета также показана комплексная антибиотикотерапия.

При наличии у больного клеточного иммунодефицита, так же как и в случае гуморального иммунодефицита, необходимо избегать вве­дения живых вирусных вакцин.

В лечении больных с клеточным иммунодефицитом, не менее важ­ным, чем при гуморальном иммунодефиците, являются образователь­ные программы для больных, а также генетическое консультирование Для больного и его семьи.

В настоящее время пренатальный диагноз некоторых форм кле­точного иммунодефицита рассматривается как возможность предос-

181

тавления информации рилм-л^-ч-ч-, «. _t

мание и сделать свой выбор. Кроме того, сейчас существуют молеку-лярно-генетические методы, позволяющие определить некоторые фор­мы клеточного иммунодефицита.

Очень важно, чтобы врачи разных специальностей, у которых на приеме окажутся больные, и прежде всего дети, страдающие тяжелыми возвратными инфекциями, заподозрили у них возможность наличия поражения клеточного иммунитета. Такие дети должны быть прокон­сультированы у иммунолога-аллерголога, который обязан провести оценку иммунного статуса, применить специальные иммунологические и клинические тесты для выявления клеточного иммунитета и участво­вать в лечении такого больного. Вследствие длительности лечения боль­ных с клеточным иммунодефицитом и того, что даже после проведе­ния пересадки костного мозга функция пересаженных лимфоцитов вос­станавливается не сразу (иногда для этого требуется около двух лет) необходимо, чтобы в течение этого периода иммунолог-аллерголог постоянно наблюдал за такого рода больными. В этот период имму­нолог-аллерголог должен общаться с врачом, который направил та­кого больного или который его наблюдает, для того, чтобы вовремя проконсультировать семейного или участкового врача, в том, какие мероприятия необходимо назначать больному с наличием клеточно­го иммунодефицита.

При некоторых обстоятельствах, так же как и в случаях гумораль­ного иммунодефицита, для иммунолога-аллерголога и семейного врача также может понадобиться консультация специалистов по выявлению антигенов гистосовместимости, (например при пересадке костного мозга), а также по генной терапии, генетике, расстройствам метабо­лизма или специалистов из других областей медицины.

I

15.3. ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА

Врожденный (первичный) дефицит компонентов комплемента встречается чрезвычайно редко. Вместе с тем, сегодня описаны приоб­ретенные (вторичные) дефициты практически всех компонентов ком­племента. Наиболее часто выявляются дефициты ранних компонентов комплемента— Clq, Clr, Cls, С4, С2, СЗ, которые ассоциируются с системной красной волчанкой, гломерулонефритом и, с меньшей частотой, с пиогенными инфекциями.

Дефицит СЗ комплемента ассоциируется с тяжелыми пиогенными инфекциями, гломерулонефритом и системной красной волчанкой.

182

нруются, как правило, с рецидивирующей нококковой инфекцией.

Относительно альтернативного пути активации комплемента, сле­дует отметить, что дефицит фактора D ассоциируется с возвратной пио-генной инфекцией, пропердина — с возвратной пиогенной инфекцией _и фулминантной формой менингококцемии, а дефицит фактора Н — с пиогенной инфекцией и гломерулонефритом.

Врожденный дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется с на­следственным ангионевротическим отеком, а приобретенный дефицит С1-ИНГ комплемента, как правило, наблюдается у больных с лим-фопролиферативными нарушениями.

Специфические диагностические тесты. Наиболее информативным скрининговым тестом для выявления дефицита комплемента является гемолитический тест — СН-50.

При нулевом СН-50 следует думать о дефиците первых восьми ком­понентов комплемента— от С1 до С8, а если он составляет 25—50% нормы — о дефиците С9.

Дефицит фактора D и пропердина не выявляется с помощью мето­да СН-50.

Дефицит фактора I, или фактора Н, ассоциируется с потреблени­ем СЗ комплемента и снижением СН-50.

Дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется со снижением уров­ня С4 и может быть выявлен с помощью функционального метода или количественного определения специфического белка. У 85% больных с дефицитом С1-ИНГ уровень белка снижен, а у 15%— нормальный или повышенный, что требует для подтверждения диагноза приме­нения функционального метода.

Нормальный уровень СЗ и С4 при отрицательном результате теста СН-50 является убедительным доказательством врожденного дефи­цита компонентов комплемента. В то же время сниженное количество СЗ и/или С4 с отрицательными результатом СН-50 свидетельствует о том, что в данной ситуации произошло потребление комплемента.

Оценка специфических компонентов комплемента и их недостаточ­ности должна проводиться в специализированных лабораториях.

Лечение. Какого-либо специфического лечения врожденного дефи­цита компонентов комплемента нет. При дефиците С1-ИНГ компле­мента введение полусинтетического андрогена (например даназола) ассоциируется со снижением у больных частоты ангионевротическо-го отека и увеличением уровня С1-ИНГ комплемента (подробней см. соответсвующую главу). Использование этих препаратов у детей не ре-

183

комендуется из-за их андрогенного действия. Знания о том, что дан­ный больной имеет нарушения в системе комплемента чрезвычайно важны для лечащего врача, так как свидетельствуют о высоком рис­ке развития тяжелых инфекций, и поэтому могут потребоваться бо­лее активные мероприятия по лечению больных. Больные с дефици­том ранних компонентов комплемента относятся к группе риска раз­вития аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчанки или гломерулонефрита.

Больные с врожденными или приобретенными нарушениями системы комплемента с целью профилактики соответствующих заболеваний могут быть иммунизированы вакцинами пневмококков, Haemofilus influenza и Neisseria meningitidis. Для постановки диагноза нарушения в системе комп­лемента важным является упоминание в семейном анамнезе о возможном наличии дефицита компонентов комплемента у кого-то из родственников.

Поскольку активность компонентов комплемента чрезвычайно быстро снижается после взятия крови при комнатной температуре, это может быть очень частой причиной неправильных результатов исследований. Наиболее частой причиной низких показателей или даже отсутствия активности комп­лемента по СН-50 как раз и является тот факт, что не во всех лабораториях следуют определенным инструкциям для получения материала и проведе­ния такого рода исследований. Поэтому в случае низких значений СН-50 необходимо как можно более тщательно провести дополни­тельные исследования.

В настоящее время получен очищенный С1-ИНГ комплемента и начато его использование для лечения врожденного ангионевротиче-ского отека. Кроме того, разрабатываются способы генной терапии дефицита компонентов комплемента, и это может быть со временем альтернативным методом лечения такого рода больных.

Говоря о взаимодействии врачей разных специальностей, необхо­димо отметить, что, если у врача любой специальности будет наблю­даться больной с рецидивирующими инфекциями, то этот врач обя­зан заподозрить нарушение в системе иммунитета, в частности, в сис­теме комплемента. Такой больной должен быть проконсультирован у иммунолога-аллерголога для выявления того или иного уровня нару­шения в системе иммунитета и его оценки. Больные с явлениями ангио-невротического отека также должны быть проконсультированы у им­мунолога-аллерголога для оценки врожденного или приобретенного иммунодефицита С1-ИНГ комплемента.

Больные с дефицитом комплемента должны наблюдаться и лечить­ся у иммунологов-аллергологов.

184

15.4. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА

По данным наблюдений, заболевания, которые развиваются на фо­не различных форм нейтропении, отмечаются сравнительно часто, хотя наследственные формы дисфункции нейтрофилов наблюдаются редко.

Одним из наиболее важных клинических признаков дефицита фа­гоцитоза являются рецидивирующие инфекции, вызванные стафи­лококками или грамотрицательными бактериями, а также аспергил-лами или другими грибами.

При физическом обследовании больных с подозрением на наруше­ние функции фагоцитов особое внимание следует обращать на поверх­ностные и более глубокие кожные абсцессы, а также на органомегалию.

Из специфических лабораторных методов обследования больных с подозрением на дисфункцию фагоцитов наиболее важным скринин-говым методом является подсчет количества нейтрофилов. Выявлен­ное снижение количества нейтрофилов требует дополнительного об­следования больных с помощью специальных методов, выявляющих морфологию нейтрофилов и оценивающих их хемотаксис. Больные с симптоматикой рецидивирующих оппортунистических бактериальных инфекций, микозов и нормальным количеством лейкоцитов должны быть обследованы с помощью специальных методов, выявляющих со­стояние кислородзависимого метаболизма фагоцитирующих клеток, в частности, с применением так называемого НСТ-теста для выявле­ния хронической гранулематозной болезни. Больные с увеличенным в течение длительного времени количеством нейтрофилов также долж­ны подвергнуться обследованию специальными методами, обнару­живающими поверхностные нейтрофильные гликопротеины, для вы­явления дефицита лейкоцитарной адгезии.

Лечение. Образовательные программы для больных с нарушени­ем фагоцитарной функции и для родителей позволяют таким семьям более эффективно приспособиться к хроническому заболеванию. В на­стоящее время отсутствуют какие-либо специфические терапевтичес­кие подходы к лечению больных с нарушением фагоцитоза, может быть, за исключением больных с хронической гранулематозной бо­лезнью. У таких больных в последние годы отмечен терапевтический эффект применения гамма-интерферона. Лечение большинство боль­ных с нарушением фагоцитарной иммунной функции заключается лишь в применении дополнительных неспецифических методов и со­ответствующей антибиотикотерапии. Следует учитывать, что причи­ны нарушения фагоцитоза могут быть не связаны с врожденным де­фектом, а иметь вторичный характер.

В настоящее время разрабатываются подходы к генной терапии.

185

В случае ее эффективности, она может стать альтернативным мето­дом лечения дефицита фагоцитоза, что будет иметь революциониру-ющее значение в борьбе с этой патологией.

Что касается взаимодействия врачей разных специальностей, то так же, как и при других формах иммунодефицитов, все больные с рециди­вирующими инфекциями должны быть проконсультированы у иммуно­лога-аллерголога для оценки функции фагоцитов. Иммунолог-аллерго­лог владеет специальными методами оценки состояния больного, поста­новки диагноза и лечения больных с иммунными расстройствами фагоцитоза. Поскольку фагоцитарные иммунные нарушения проявля­ются в виде хронических заболеваний, то так же, как в случае других иммунодефицитов, чрезвычайно важен длительный контакт между се­мейными врачами, врачами других специальностей, участковыми вра­чами и иммунологами-аллергологами для проведения длительного на­блюдения за такого рода больными. Так же, как и при других иммуно-дефицитах, при некоторых обстоятельствах иммунолог-аллерголог и участковый врач будут иметь необходимость проконсультировать такого рода больных у специалистов по инфекционным заболеваниям, нару­шениям метаболизма, гематологов, онкологов, гастроэнтерологов и др.