Класса I и II

Характеристика	Класс 1	Класс 11
Генетические локусы	HLA — А, В, С	HLA — DP, DQ, DR
Распределение в тканях	Все ядросодержащие клетки	В-лимфоциты, моноциты-макрофаги, дендритные клет­ки, активированные Т-лимфо-циты, эпителиальные и эндо-телиальные клетки
Участие в презентации пептидов для Т-клеток	Для Т-киллеров (CD8+)	Для Т-хелперов (CD4+)
Связывание с поверхност­ными молекулами Т-кле­ток	С молекулой CD8	С молекулой CD4

качественная экспрессия молекул HLA классов I и II может критичес­ки зависеть от различных регуляторных механизмов, которые спо­собны ее как усиливать, так и ослаблять. Это обстоятельство имеет важное значение. Так, клетки, являющиеся в норме класс-П-негатив-ными, в присутствии гамма-интерферона (продуцируемого активи­рованными Т-клетками-хелперами) могут становиться класс-И-по-зитивными и приобретать способность индуцировать антигенспеци-фический ответ. Поскольку степень Т-клеточной активации (до определенного предела) прямо пропорциональна концентрации HLA-молекул, количественные вариации в экспрессии молекул HLA I и II классов могут оказывать иммунорегуляторное воздействие, усили­вая (или ослабляя) иммунный ответ.

Гены системы HLA класса III (см. рис. 10) занимают на 6-ой хромо­соме промежуточное положение между генами класса I и класса II. Они не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их про­дукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций.

Одним из генов системы HLA класса III, привлекающих наиболь­шее внимание, является ген CYP21, основной функцией которого яв­ляется контроль активности ферментов цитохрома Р450. Дефект это­го гена приводит к развитию синдрома конгенеталъной адреналовой гиперплазии, частота которой составляет в популяции европеоидов 1/10000. "Нормально" функцию ферментов кодирует ген CYP21; то­гда как CYP21P является псевдогеном.

Гены С4 (С4А и С4В) кодируют 4-й компонент комплемента.

В популяции европеоидов наличие "С4А нулевой аллели" в боль­шинстве случаев ассоциировано с предрасположенностью к систем­ной красной волчанке и другой аутоиммунной патологии. Что ка­сается ассоциации системной красной волчанки с HLA гаплотипом (совокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то наиболее сильная связь с предрасположенностью к системной крас­ной волчанке установлена для гаплотипа HLA-A1, В8, Cw4, DR3.

138

Ген В (В/) функционирует в значительной степени совместно с ге­ном С2, принимая участие в "запуске" альтернативного пути акти­вации. Дефицит гена В описан только в гетерозиготе. В гомозиготе дефицит этого гена не описан и, по-видимому, является летальным.

Дефицит С2 является наиболее частой формой недостаточности системы комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиго­те 1:10000). У 40% больных системной красной волчанкой обнару­жен дефицит С2.

Следующим после локуса С2 в сторону от центромеры является локус генов теплового шока 70 (HSP70). Белковые продукты этих генов об­ладают протективной функцией при развитии так называемого кле­точного стресса (повышение температуры тела, изменение рН и осмо-тичности внутри- и внеклеточной среды). Не исключено, что продук­ты этих генов могут обусловливать ассоциацию определенных аллельных вариантов HLA-генов с заболеваниями человека.

Крайним в сторону теломеры среди генов системы HLA класса III является локус опухолънекротизирующего фактора (TNF), состоящий из двух генов А и В, которые кодируют ОНФ-альфа и ОНФ-бета. Оба белка секретируются активированными макрофагами и Т-лим-фоцитами и оказывают плейотропное действие на различные типы клеток, включая различные субпопуляции лимфоцитов, нейтрофи-лы и эндотелиоциты сосудов.

Указанные механизмы действия белков ОНФ, а также их влияние на воспалительный процесс, опосредованный ими цитолитический и цитотоксический эффект против раковых клеток, обеспечивает важ­нейшую биологическую функцию ОНФ. Помимо этого, белки ОНФ участвуют в регуляции экспрессии антигенов HLA класса I на эндо­телии сосудов, что свидетельствует об участии ОНФ в развитии ауто­иммунной патологии и реакции отторжения трансплантации.

HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, что означает оди­наковое проявление у гибридов аллоантигенов, определяемых обоими родительскими аллелями данного локуса. Поскольку каждый инди­видуум получает от своих родителей по одной хромосоме, у человека имеется два гаплотипа, которые в совокупности составляют генотип.

Антигены, выявленные при изучении клеток конкретного челове­ка, составляют его фенотип; такое лабораторное обследование на­зывают фенотипированием. В отличие от фенотипа в генотипе извес­тна последовательность расположения генов на хромосоме. Генотип (два гаплотипа) может быть определен с помощью семейных исследо­ваний, при которых выявляются фенотипы родителей и детей (род­ные сестры и братья — сибсы). Таким образом, определяя фенотипы членов семьи, можно установить гаплотипы.

Для решения важных вопросов, связанных с изучением ГКГ че­ловека, организуются и проводятся Международные рабочие сове-

139

щания (Международные воркшопы). Решение об упорядочении спе-цифичностей, особенно об отмене "w", принимается при корреляции всех данных рабочего совещания (результатов исследований локаль­ных лабораторий, с одной стороны, и данных, полученных при окон­чательном компьютерном анализе, — с другой).

Эксперименты на животных, а также результаты, полученные прежде всего после пересадки аллогенных органов, показали, что в целом млекопитающие по способности развивать иммунный ответ на конкретный антиген делятся условно на три группы: 1) респондеры (to respond — отвечать), развивающие сильную иммунную реакцию; 2) нонреспондеры — реагирующие на тот же антиген слабо; 3) часть популяции, реагирующих средне. Было высказано предположение о существовании гена иммунного ответа (Ir— Immune response), кото­рый предопределяет индивидуальную специфику иммунного реаги­рования. Действительно, в 1972 г. McDevitt и соавт. сообщили о том, что им удалось картировать ген иммунного ответа у мышей именно в области ГКГ. Попытки обнаружить Ir-ген у человека пока не увен­чались успехом. Вместе с тем, достижения фундаментальной иммуно­логии последних лет позволили сформировать представление об Ir-гене у человека, как о некой интегральной функции, в которой при­нимают участие "главные действующие лица" процесса распознавания: чужеродный пептид, молекулы HLA класса I и II и Т-клеточный антигенраспознающий рецептор. R. Lechler (1994) описы­вает участие упомянутых структур в реализации интегральной фун­кции иммунного распознавания следующим образом:

Во-первых, необходимо, чтобы антигенпредставляющая клетка мог­ла "сделать" оптимальное количество пептидов из чужеродного анти­генного материала, а ее пептидсвязывающие бороздки смогли связать эти пептиды; этот этап назван селекцией антигенных детерминант.

Во-вторых, необходимо, чтобы иммунная система конкретного человека имела достаточный репертуар Т-лимфоцитов с антигенрас-познающим рецептором, способным распознать чужеродный пептид. Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют, (т. е. имеют место "дыры" в репертуаре Т-лимфоцитов), то создаются условия, при которых иммун­ная система не способна распознать некоторые экзогенные антигены.

В-третьих, предполагается, что на конечном этапе распознава­ния включаются (с помощью все того же пептида) разные механиз­мы, приводящие в одном случае к индукции иммунного ответа, а в другом — к его супрессии.

На практике это подтверждается доказательством существования двух субпопуляций Т-хелперов: 1-го и 2-го типов. Т-хелперы 1-го типа, продуцируя ИЛ-2, гамма-интерферон, индуцируют клеточный ответ, реализуемый специфическими Т-киллерами (CD8+ клетками). Т-хелперы 2-го типа индуцируют гуморальный ответ за счет про-

140

дукции ИЛ-4, ИЛ-5. Интенсивность и клеточного, и гуморального ответа находится под контролем супрессорного цитокина— ИЛ-10, который продуцируется Т-хелперами 2-го типа. По какому "сцена­рию" будет развиваться иммунный ответ зависит от многих факто­ров, большинство из которых пока неизвестно.

Еще раз подчеркнем, что информацию об антигене, представляе­мую молекулами HLA класса I, "считывают" Т-лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки), а молекулами HLA класса II — Т-лимфоциты-хелпе-ры (CD4+ клетки).

Весьма важно помнить, что "считывание" информации об анти­гене Т-лимфоцитами (как CD8+, так и CD4+) возможно лишь в том случае, если она представляется им аутологичными HLA-молекула-ми. Эта закономерность составляет основное правило иммунного рас­познавания и сущность феномена HLA-рестрикции (т.е. ограниче­ния функции распознавания собственными молекулами гистосовме-стимости). За открытие феномена HLA-рестрикции была присуждена Нобелевская премия американским ученым Дохерти и Цинкернагель.

12.1. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ HLA С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ЗАБОЛЕВАНИЯМ

Изучение связей HLA-системы с некоторыми заболеваниями (табл. 6) имеет важное значение для эпидемиологии, нозологии, диаг­ностики, прогноза и лечения.

История исследования связи антигенов системы HLA с некоторы­ми заболеваниями включает два этапа. Первый состоит из исследо­ваний связи между локусами А и В и болезнями. Сейчас можно счи­тать доказанным, что антигены локуса В чаще связаны с предраспо­ложенностью к заболеваниям. Второй этап включает изучение связей заболеваний с антигенами DR-локуса. Отмечено, что при многих изу­ченных ранее болезнях связь с локусом DR более высока, чем ранее выявленная для локусов А и В.

Для объяснения механизмов включения продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний выдвинуто несколько гипотез.

1. Рецепторная гипотеза, согласно которой определенные антиге­ ны системы HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много свидетельств в свою пользу, однако есть аргументы и против. На­ пример, при таком заболевании, явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе, достовер­ ной корреляции с антигенами системы HLA не обнаруживается.

2. Гипотеза молекулярной "мимикрии", заключающаяся в том, что некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичное -

141

Таблица 6. HLA-зависимые болезни

(по Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавт., 1996; Menard, El-Aminl, 1996)

Заболевание	Антиген, на который развивается иммунный ответ	HLA
Целиакия	Альфа-глиадин	DR3; DR7
Синдром Гудпасчера	Коллаген базальной мембраны клубочков почки	DR2
Болезнь Грейвса	Тиротропиновый рецептор	DR3; DR5
Зоб Хашимото	Тироглобулин	DR3; DR5
Инсулинзависимый сахар­ный диабет	Декарбоксилаза глутаминовой ки­слоты (ДГК-65 и ДГК-67); инсули-новый рецептор; тирозин-фосфа-таза IA-2 альфа и IA-2 бета	DR3; DR4
Рассеянный склероз	Основный белок миелина	DR3; DR4
Тяжелая миастения	Рецептор к ацетилхолину	DR3
Болезнь Бехтерева	Неизвестен	В27
Синдром Рейтера	Неизвестен	В27
Пернициозная анемия (ане­мия Аддисона-Бирмера)	Н+/К+-АТФаза; внутренний фактор	DR5
Нарколепсия	Неизвестен	DR2; (DRwlS)
Системная склеродермия (прогрессирующий систем­ный склероз)	ДНК-топоизомераза; РНК-поли-мераза	DR5
Псориаз вульгарный	Неизвестен	DR7
Ревматоидный артрит	Fc-фрагмент Ig; коллаген; каль-пастатин	DR7; DR21
Ювенильный ревматоид­ный артрит	Fc-фрагмент Ig; коллаген	DR5
Системная красная волчанка	Двухспиральная ДНК	DR3; DR2
Витилиго	Тирозиназа	DR4
Герпетиформный дерматит (Дюринга болезнь)	Неизвестен	DR3
Пузырчатка обыкновенная	"Ре — V антигенный комплекс"	DR4; DRw6

ти, идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина. Поэто­му развивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с чем распознавание не происходит, развивается заболевание.

3. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (altered self), согласно которой модифицированный ауто- логичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (non-self), что приводит к срыву толерантности.

4. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасполо­ женность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детер­ минант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение суп­ рессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

3. Гипотеза о влиянии "неклассических" HLA-генов, картирую-

142

щихся в пределах ГКГ. Например гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и С2 ассоциируется с СКВ и пиогенной инфекцией.

Не исключено, что болезни, ассоциирующиеся с повышенной ча­стотой какого-либо одного антигена HLA-системы, имеют общие эти­ологические и патогенетические механизмы развития. Это подтвер­ждает данные I. Bodmer (1980), который обнаружил связь аутоиммун­ных заболеваний с аллелями DR2-DR3-DR4. То же можно сказать и о различных заболеваниях, сопровождающихся поражением суста­вов (болезнь Бехтерева, синдром Рейтера, ревматоидный артрит), ко­торые также имеют общий генетический маркер — антиген HLA-B27. На основании данных литературы и наших исследований можно заключить, что у лиц с определенным HLA-фенотипом имеется пред­расположенность к тому или иному заболеванию, либо к группе та­ковых. Нельзя утверждать, что HLA-система является единственной, обусловливающей повышенный риск к заболеваниям. Не исключе­но, что дальнейшие исследования приведут к открытию других сис­тем и факторов риска.