8.4. Хемокины

Хемокины— это специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток иммун­ной системы.

За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемоки-нов (термин "хемокин" — производное двух понятий "хемотаксис" и "цитокин"), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и разде­лены на четыре семейства: 1) СХС (альфа-хемокины); 2) СС (бета-хемоки-ны); 3) С (гамма-хемокины); 4) СХЗС (дельта-хемокины). Разделение хемоки-нов на семейства основано на сравнительной позиции цистеиновых остат­ков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов составляет от 8 до 12 кО, а процент гомологии по аминокислотным остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти структурно родственные молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролируют перемещение этих клеток при развитии воспа­ления.

В последние годы получены доказательства важной роли хемоки­нов в различных патофизиологических процессах — хроническом и остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых кле­ток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демон­страции того, что некоторые хемокиновые рецепторы функциониру­ют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 является главным рецептором, с которым связывается ВИЧ-1 своим поверхностным гликопротеином (гп 120). Однако, сегодня доказано, что для инфицирования клетки одного связывания гп 120 с молекулой CD4 недостаточно. Необхо­димо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-ре-цепторами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемо-кинам. Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит рецептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-lbeta и RANTES. На Т-лимфоцитах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали фузин) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспрессировались указанные выше ко-рецепторы, такие лица были

104

резистентны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессированию заболе­вания. Это открытие имеет очень важную практическую перспекти­ву: искусственная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или лечения больных СПИДом.

8.5. Краткая характеристика наиболее важных хемокинов

ИЛ-8, или NAP-1 (neutrofil activating protein-1, нейтрофилы акти­вирующий белок-1), относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную массу 6—8 кВ, продуцируется клетками различ­ных типов, включая моноциты, лимфоциты и гранулоциты. Основ­ная функция — активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, по­вышение экспрессии адгезивных молекул, прилипания к эндотели-альным клеткам. Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов ангиогенеза и повышает экспрессию рецепторов к комп­лементу.

NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофилы активирующий белок-2). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуци­руется тромбоцитами. Основная функция — усиление хемотаксиса и активация нейтрофилов.

PF-4 (plafelet factor 4, тромбоци гарный фактор 4). Относится к се­мейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Ин­дуцирует освобождение (либерацию) гистамина из базофилов, уси­ливает экспрессию рецептора к IgE на эозинофилах, повышает хемо­таксис гранулоцитов и моноцитов.

GRO-alfa (growth regulated oncogene, рост регулирующий онкоген). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную массу 7—11 кВ, продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и эн-дотелиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клет­ками меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опу­холей.

IP-10 (интерферон-альфа, индуцибельный протеин-10). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 10—11 кО. Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами и фибробластами, стромальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активированных Т-лимфоцитов. Подавляет пролиферацию клеток эндотелия.

SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-l, продуцируемый стро­мальными клетками). Относится к семейству СХС (альфа-) хемоки-

105

нов, имеет молекулярную массу 10 кВ, продуцируется стромальны-ми клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-кле-ток. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.

MIG (monokin induced by IFN-gamma; монокин, индуцированный гам­ма-интерфероном). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 14—15 кВ. Продуцируется моноцитами и макро­фагами, обработанными гамма-интерфероном. Основная функция — усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.

МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарный хемо-аттрактант белок-1). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов с молекулярной массой 11—17 кВ. Продуцируется разными типами кле­ток, включая моноциты-макрофаги, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемо­таксис и активацию моноцитов.

МСР-2 (monocyte chemoattractant protein-2, моноцитарный хемо-аттрактант белок-2). Отличается от МСР-1 только молекулярной мас­сой— 7,5—11 кВ.

МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-3, моноцитарный хемоатграк-тант белок-3). Молекулярная масса 11 кВ. Продуцируется теми же клетка­ми, что МСР-1 и МСР-2, усиливает хемотаксис эозинофилов и Т-клеток. Ин­дуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MIP-lalfa (macrophage inflammatory protein-lalfa; макрофагальный воспалительный белок-1 альфа). Относится к семейству СС (бета-) хе­мокинов; молекулярная масса 10 кВ. Продуцируется разными типами клеток, включая моноциты, лимфоциты, тканевые базофилы и клетки стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет про­лиферацию гемопоэтических стволовых клеток.

MIP-lbeta (macrophage inflammatory protein-lbeta; макрофагальный воспалительный белок-1 бета). Продуцирование и функция такие же как у предшествующего хемокина.

RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted; регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса 10 кВ. Продуцируется разными типами клеток, включая Т-лимфо-циты, моноциты, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Уси­ливает хемотаксис Т-клеток (в частности, Т-хелперов), моноцитов, В-лимфоцитов, эозинофилов. Способствует освобождению (либера-ции) гистамина из базофилов обоих типов.

Eotaxin (эотаксин). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса 8—9 кВ. Продуцируется эндотелиальными клетками, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких,

106

кишечника, тимуса, селезенки, печени, почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.

Lymphotactin (лимфотактин). Относится к семейству С (альфа-) хе-мокинов; молекулярная масса 10 кВ. Продуцируется тимоцитами и активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.

Neurotactin (fractalkine, нейротактин). Относится к семейству СХЗС (дельта-) хемокинов и представляет собой пока единственный хемо-кин, связанный с мембраной клеток. Экспрессируется на мембране, в основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрес­сии нейротактина на эндотелиальных клетках указывает на его очень важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов из кро­вяного русла.