Глава 4 антигены

Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития им­мунного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного специфического иммунитета является понимание того, какое веще­ство может претендовать на название антиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ­ными свойствами: 1) иммуногенностъю— способностью индуциро­вать специфический иммунный ответ, в результате чего продуциру­ются антитела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностъю — способностью специфически реагировать с антителами или клетка­ми, которые продуцировались на введение данного антигена. Им­муногенные вещества всегда являются антигенами, в то время как антигены не всегда способны быть иммуногенами.

Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гап-тенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им­мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того гаптены, представля­ющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь­ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном слу­чае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические полипептиды.

43

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпитоп, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детер­минанта) — это место на антигене или внутри него, которое специ­фически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 амино­кислотных или моносахаридных остатка. Антигены мультивалент-ны, т. е. имеют, как правило, большое количество эпитопов, к каж­дому из которых в организме продуцируются свои специфические антитела. Антигенные молекулы можно искусственно изменять с по­мощью добавления или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пе­нициллина — пеницилловая кислота — действует как гаптен, мо­жет соединяться с белками организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого вхо­дят пеницилловая кислота и белки организма, при последующем вве­дении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

Эпитопы на антигенах могут быть линейными, т. е. представлять собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или конформаци-онными, образующимися в результате свертывания молекулы в глобулу. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы кон-формационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать не­сколько участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются при вторичной и третичной укладке (кон-формации) полипептида или при объединении нескольких полипептидов (чет­вертичная структура). Денатурация или гидролиз белка, как правило, разру­шает конформационные эпитопы.

Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуногенность антигенов.

Иммуногенность может быть выражена как совокупность следую­щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со­става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.

Чужеродность антигена является одним из основных условий, оп­ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа­ют аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кро­ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены, которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через повреж­денные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказы-

44

ваются чужеродными для иммунной системы и развивается иммун­ный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера та­кой иммунный ответ развивается против антигенов центральной не­рвной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпа­тического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барь­ер, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тка­ней яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) яв­ляется его химический состав. Большинство иммуногенов — это бел­ки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являю­щиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различны­ми эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Компоненты бактериальных клеток и клеток млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не­полные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а также, как правило, очень быстро разру­шаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать разви­тие протективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон­стрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гор­моны роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании в цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются ан­титела к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются имму­ногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гап­тены, например кардиолипин.

Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуноген-ность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше раз­мер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.

45

Как правило, молекулы с массой менее 5 • 10³ D не являются имму-ногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка уве­личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз­мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан­тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для после­дующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.

Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюван-ты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъю-вантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых мико-бактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп­лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи­нитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами моле­кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин­тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро­статичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото­рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею­щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф­финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность анти­генов — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви­довая специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером групповой спе-

46

цифичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-специфичность обусловлена антигенными различиями между клет­ками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Приме­ром органной специфичности может быть тироглобулин, а ткане­вой — основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов — отражающая антигенные различия между отдельны­ми клеточными органоидами — ядрами, митохондриями, микросо­мами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для раз­личных видов организмов. Примером служит антиген Форсмана (от­крытый им в 1911 г.)— общий для тканей морской свинки и эритро­цитов барана.

Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов, некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека (хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Своеобразной разновидностью антигенов являются так называ­емые промежуточные, или комплексные. Они возникают при интег­рации вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей эк­спрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс­ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопа­тологического процесса.

Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми­руется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун­ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти­генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан­тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз­ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре­имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак­теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.

При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое рас-

47

познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-, так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без учас­тия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также ми-тогены В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стиму­ляцию В-клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и множество тождественных друг другу эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мультигаптенную обойму.

Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на ко­торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-ров и макрофагов.

Большинство известных природных и синтетических антигенов яв­ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан­тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу­жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.

Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до­статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает высокой имму-ногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то же время, в фор­ме полимера с молекулярной массой более 10⁶ D он уже является тимусне­зависимым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

I