3. Передача гормонального сигналу через мембрану
Гормони – сигнальні речовини, які утворюються в клітинах ендокринних залоз. Після синтезу гормони надходять в кров і переносяться до органів-мішеней, де виконують певні регуляторні функції.
В органах-мішенях є клітини, що несуть рецептори, здатні зв'язувати гормони і тим самим сприймати гормональний сигнал. Існують два основних механізми трансдукції гормонального сигналу в клітину. У першому випадку гідрофобний гормон (стероїдний, йодтиронін, активовані вітаміни А і D) проникає через плазматичну мембрану в цитозоль, а потім і в ядро. У другому випадку гормон-рецепторний комплекс утворюється на зовнішній поверхні плазматичної мембрани. Це викликає або швидке відкриття іонного каналу і вхід іонів в клітину і в результаті нервовий імпульс, або включення систем вторинних посередників, що призводить до більш повільних змін метаболізму і функцій клітин.
Відомі чотири основні і найбільш вивчені системи передачі гормонального сигналу в цитозоль, які представлені на рис. 8.2.
Рис. 8.2. Основні сигнал-трансдукторні системи клітини. АЦ – аденілатциклаза, ГЦ – гуанілатциклаза, КМ – кальмодулін, КМ-ПК – кальмодулінова ПК, ФЛ С – фосфоліпаза С, ФІ – фосфоінозитиди, ФГ – фосфатидилхолін, ІФ3 – інозитолтрифосфат, ДАГ – диацилгліцерол, ІН – інсулін, ФРК – фактори росту клітин, ЦК – цитокіни, ТК – тирозинкінази
Багато гормонів (аміни, пептиди, білки, простагландини I і Е), а також сигнали дотику і нюху діють через систему цАМФ. Утворення гормон-рецепторного комплексу через G-білки активує або інгібує аденілатциклазу, яка з АТФ утворює цАМФ. Цей вторинний посередник викликає дисоціацію залежної від нього ПК А на регуляторну та каталітичну субодиниці. У результаті остання активується і фосфорилює численні білки-мішені. Це збільшує, наприклад, розпад глікогену і ліпідів, синтез катехоламінів і глюкокортикоїдів, скорочення серцевого м'яза і розслаблення гладеньких м'язів. цАМФ часто розглядають як сигнал голоду і стресу.
Багато гормонів (аміни, пептиди, білки, простагландини F і тромбоксани) через G-білок включають систему фосфоліпази С, які з фосфатидилінозитидів утворюють два вторинних посередника: інозитолтрисфосфат і диацилгліцерол, а з фосфатидилхоліну – тільки один (останній). Інозитолтрифосфат збільшує в цитозолі концентрацію іонізованого кальцію.
Комплекс Са2+ з його рецептором кальмодуліном активує багато цитозольних ферментів або прямо, або через відповідну протеїнкіназу.
Тирозинкінази (ТК) – це ПК, які фосфорилюють в білках залишки тирозину. Ця система включається за дії факторів росту клітин (ФРК), цитокінів та інсуліну, опосередковуючи більшість його цитозольних ефектів. В ядро сигнал зазвичай передається шляхом транслокації в нього цитозольної протеїнкінази або активованого транскрипційного фактора (фосфорильованого нею або звільненого з комплексу з іншим білком). У мітохондрії сигнал передається інакше – шляхом транслокації з цитозолю вторинних посередників: Са2+ або цАМФ.
У кожній клітині функціонує спеціальна біохімічна надбудова, яка регулює чутливість клітин до сигналу. Проілюструємо її на прикладі рецептора, сполученого з G-білками. Зазвичай рівень сигналів, що діють через систему трансмембранної сигналізації підвищується на кілька хвилин. Цього часу достатньо, щоб відбулося утворення достатньої кількості вторинних посередників (цАМФ, Са2+, диацилгліцерол), які викликають активацію відповідних протеїнкіназ і наступне за цим фосфорилювання білків-мішеней. Якщо ж рівень сигналу зберігається підвищеним протягом десятків хвилин або навіть годин (через гіперфункції ендокринної залози або фармакологічного втручання), то відбувається десенсибілізація відповідного рецептора. Мембранні протеїнкінази, присутні в плазматичній мембрані практично всіх клітин, фосфорилюють рецептор, десенсибілізуючи його до присутності ліганду. Такі кінази можуть фосфорилювати тільки гормон-рецепторний комплекс, тому, чим довше гормон зв'язаний з рецептором, тим більша ймовірність того, що рецептор буде впізнаний і помічений кіназою. Якщо таке фосфорилювання не в змозі погасити гормональний сигнал, то через 15-30 хв відбувається фосфорилювання рецептора другою протеїнкіназою, яка активується відповідним вторинним посередником. Вторинне фосфорилювання рецепторів порушує їх зв'язок з G-білками, внаслідок чого вплив гормонів послаблюється. Якщо високий рівень гормону зберігається протягом декількох годин, і перераховані вище механізми десенсибілізації не в змозі погасити регуляторний сигнал, відбувається ендоцитоз гормон-рецепторних комплексів і всередині клітини з'являються рецепторосоми, які ізолюють рецепторні молекули від сигнальних шляхів. Вони можуть знову вбудуватися в плазматичну мембрану, якщо в подальшому рівень гормону знизиться. Якщо цього не відбувається, вони зливаються з лізосомами, після чого рецептори руйнуються. Очевидно, що відновлення чутливості клітини до цього гормону вимагатиме нового синтезу рецепторів.