24

Иммунопатология

Доцент А.С. Портянко, профессор Е.Д. Черствый

Иммунные реакции представляют собой защитный механизм, который предохраняет организм от чужеродных микроорганизмов, опухолевых клеток и т.д. Однако эти реакции могут приводить к повреждению органов и тканей. Если баланс между защитой и повреждением сдвигается в пользу повреждения, то такие иммунные реакции называют иммунопатологическими.

В основе функционирования иммунной системы лежат два активных процесса: реактивность по отношению к чужеродным антигенам (Аг) и толерантность (т.е. безразличие) к своим Аг. Обе этих составляющих могут нарушаться, что приводит к развитию иммунопатологических процессов. Уменьшение или исчезновение реактивности к чужим Аг приводит к возникновению иммунодефицитных состояний, а «извращение» реактивности – к реакциям гиперчувствительности. Исчезновение толерантности к своим Аг лежит в основе развития аутоиммунных процессов.

Гиперчувствительность (аллергия) – это чрезмерное или неадекватное проявление реакций приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет является антиген-специфическим и, соответственно, в основе реакций гиперчувствительности лежит иммунный ответ на антиген, который в данном случае называется аллергеном. Общепринятой является классификация Гелла и Кумбса (1963г.), в соответствии с которой выделяют 4 типа реакций гиперчувствительности. В последнее время добавлен V тип гиперчувствительности (таб. 1).

Таблица 1. Классификация реакций гиперчувствительности

Тип	Синонимы	Иммунологические механизмы	Примеры заболеваний
I	IgE-опосредованный, анафилактический, реагиновый, ГНТ	IgE-обусловленная дегрануляция тучных клеток	бронхиальная астма, анафилактический шок, крапивница, «сенная лихорадка»
II	антитело-зависимая цитотоксичность	Цитотоксические антитела активируют комплемент, что приводит к лизису клеток	аутоиммунные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь плода и новорожденного
III	иммунокомплексный	Иммунные комплексы активируют лейкоциты	аутоиммунные болезни (СКВ, ревматоидный артрит)
IV	клеточно-обусловленный, ГЗТ	Продукция цитокинов макрофагами и лимфоцитами	гранулематозные заболевания
V	антитело-зависимые функциональные изменения	антитела изменяют функциональное состояние клетки через взаимодействие с ее рецепторами	болезнь Грейвса, myasthenia gravis

I, II, III, и V типы гиперчувствительности опосредованы гуморальным иммунным ответом, т.е. центральную роль в развитии этих реакций играют антитела (Ат). В основе IV типа лежит клеточный иммунный ответ и он, соответственно, опосредован Т-лимфоцитами, NK-клетками и макрофагами. В развитии одного заболевания может участвовать несколько типов гиперчувствительности.

Понятие о немедленном и замедленном типах гиперчувствительности.

Под гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) обычно понимают реакцию, которая начинает макроскопически проявляться у сенсибилизированного пациента через 6-12 ч после контакта с антигеном и достигает своего пика через 24-72 ч. Гистологически ГЗТ представляет собой лимфо- и моноцитарную инфильтрацию ткани (продуктивное воспаление). Классическим примером ГЗТ является туберкулиновая реакция и контактные дерматиты. ГЗТ – синоним гиперчувствительности IV типа.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) проявляется у сенсибилизированного лица уже через 5-30 минут после контакта с Аг. В ее основе лежит развитие альтеративно-экссудативного воспаления с выраженным отеком ткани. Классические примеры – отек Квинке, анафилактический шок. ГНТ – синоним I типа гиперчувствительности.

Гиперчувствительность I типа

Гиперчувствительность I типа проявляется в виде местных или общих реакций после контакта с Аг. В основе ее развития лежит взаимодействие комплекса IgЕ-Ат с тучной клеткой, в результате чего происходит дегрануляция последней и выброс вазоактивных продуктов и медиаторов воспаления, а именно гистамина, серотонина и производных арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины). Проявление этого типа гиперчувствительности обычно зависит от места контакта с Аг. Ингаляционные аллергены (пыльца, шерсть животных, пыль) вызывают реакции в дыхательных путях с отеком слизистых оболочек (отек Квинке, «сенная лихорадка»), гиперсекрецией слизи и бронхоспазмом (бронхиальная астма). Реакция на пищевые аллергены (молоко, рыба, фрукты) в основном проявляется гастроинтестинальными расстройствами: боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Гиперсекреция слизи в дыхательных путях, а также диарея и рвота носят защитный характер, поскольку направлены на удаление аллергена из организма. Реакция кожных покровов на аллерген (например, пчелиный яд) заключается в появлении зуда, отека, крапивницы и атопического дерматита. Попадание аллергена, например, лекарственных средств при инъекции, в кровеносное русло может привести к выбросу вазоактивных веществ и, как следствие, резкому снижению артериального давления и шоку, который в данном случае будет называться анафилактическим. Тем не менее, анафилактический шок может развиться и в результате перорального или ингаляционного попадания аллергена. Крапивница также может быть проявлением пищевой аллергии.

Понятие местной аллергии тесно связано атопией. Атопия – это наследственная предрасположенность к развитию местных реакций по I типу в ответ на пероральное или ингаляционное попадание аллергена. Встречается у 10% населения и включает крапивницу, ринит и астму.

Патогенез.

Сенсибилизация организма происходит при первичном контакте с аллергеном и приводит к синтезу IgE. Синтез IgE стимулируется IL-4, который вырабатывается Т-хелперами 2 типа. При повторном контакте с аллергеном комплекс IgE-Аг соединяется с высокоаффинным рецептором, который присутствует только на тучных клетках и базофилах. Активация этого рецептора приводит к притоку ионов Са⁺⁺ в клетки, результатом чего является выброс гранул тучных клеток (дегрануляции), содержащих первичные медиаторы, а также к синтезу вторичных медиаторов. Выброс первичных медиаторов обуславливает немедленную реакцию (через 5-30 мин), а вторичные медиаторы – отдаленную реакцию (развивается через 2-8 ч и длится несколько дней).

Первичные медиаторы тучных клеток включают гистамин, гепарин, протеазы и хемотаксические факторы для нейтрофилов и эозинофилов (эотоксин). Через взаимодействие с H₁-рецепторами гистамин вызывает спазм гладких мышц, расширение сосудов и повышение проницаемости венул, что приводит к бронхоспазму, полнокровию сосудов и отеку тканей. Гистамин также повышает секрецию соляной кислоты в желудке через стимуляцию H₂-рецепторов. Выброс тучными клетками хемотаксических факторов обуславливает инфильтрацию ткани нейтрофилами и эозинофилами. Эозинофилы выделяют гистаминазу и, таким образом, подавляют функцию тучных клеток.

К вторичным медиаторам относятся метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и цитокины. Эти молекулы ответственны за отдаленную реакцию, которая характеризуется воспалительной инфильтрацией и повреждением ткани (таб. 2.).

Таблица 2. Вторичные медиаторы тучных клеток

Молекула	Функция
Лейкотриен B4	хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов
Лейкотриены С4, D4, E4 (медленно-реагирующая субстанция анафилаксии SRS-A)	повышение сосудистой проницаемости, сокращение мышц бронхов (в 1000 раз эффективнее гистамина)
Простагландин D2	бронхоспазм, расширение сосудов, секреция слизи
Фактор активации тромбоцитов (PAF)	агрегация тромбоцитов, выброс гистамина, расширение и повышение проницаемости сосудов, хемотаксис и дегрануляция нейтрофилов

Псевдоаллергия

Ряд веществ может вызывать приток кальция в цитоплазму тучных клеток без участия IgE. К ним относятся фракции комплемента С3а и С5а, меллитин (компонент змеиного яда), лекарственные средства (кодеин, морфин, синтетический кортикотропин), а также продукты и пищевые добавки. Такой же эффект могут вызывать физические воздействия – солнечная радиация, повышенная или пониженная температура, механическое давление.

Морфологические проявления

Исходя из вышеизложенного понятно, что гиперчувствительность I типа – это острое воспаление альтеративно-экссудативного характера. При этом в ткани отмечается выраженный отек, полнокровие сосудов, воспалительная инфильтрация с преобладанием эозинофилов и нейтрофилов. Наличие большого количества эозинофилов в инфильтрате – отличительная черта аллергического воспаления.

Гиперчувствительность II типа.

Этот тип гиперчувствительности опосредован цитотоксическими антителами к поверхностным Аг клеток и Аг соединительной ткани. Антитела, лежащие в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель клеток-мишеней. Выделяют несколько механизмов антитело-зависимой цитотоксичности:

• Цитотоксичность, опосредованная комплементом

• Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность

• Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани

Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента комплексом Аг-Ат может приводить к лизису клетки двумя путями:

прямой лизис клетки – молекулы комплемента формируют комплекс С5-9 (мембрано-атакующий комплекс (МАК)), который образует поры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к лизису клетки;

опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например, нейтрофилов. С3b формирует «мост» между клеткой-мишенью и фагоцитом и таким образом усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее внутриклеточное разрушение.

Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций при переливании иногрупной крови, гемолитической болезни плода и новорожденного, аутоиммунных тромбоцитопении, агранулоцитоза и гемолитических анемий.

Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность. В этом варианте гиперчувствительности II типа комплемент не участвует. На ряде эффекторных клеток иммунной системы (NK-клетках, моноцитах, нейтрофилах и др.) есть рецепторы к Ат и антитело, прикрепившееся к поверхностному Аг клетки, может служить «мостом» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. Механизм уничтожения клетки до конца не ясен, но известно, что это не фагоцитоз. Эта цитотоксичность имеет значение для развития реакции на паразитов, опухоли, может играть роль в реакции отторжения трансплантата и патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит и инсулин-зависимый сахарный диабет).

Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани. Циркулирующие антитела фиксируются на Аг соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление. Примеры: синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид. При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к Аг базальной мембраны клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни пациента.