3.4.3.3. Феномен кооперативності

У обох викладених моделях фолдинга дуже важливу роль відіграє феномен кооперативності. Суть його в тому, що утворення однієї або декількох "правильних" зв'язків різко прискорює замикання інших нативних зв'язків.

На цьому, по суті, побудовано уявлення про ядро нуклеації. І такий же, очевидно, механізм кожної стадії фолдинга більших білків - наприклад, перетворення розплавленої глобули на нативну структуру.

Продемонструємо значення цього феномену на наступному прикладі.

Нехай білок включає n = 100 амінокислотних залишків і нативна конформація включає 50 пар строго певних взаємодій залишків.

Як відзначалося в п. 3.4.2.1, загальне число будь-яких комбінацій попарних взаємодій дорівнює добутку непарних чисел n: в даному випадку 3х5х.. х97х99 = 3х10⁷⁸.

Якщо уявити, що в секунду перебирається 10¹³ різних комбінації (літературні дані), то у відсутність ефекту кооперативності середній час пошуку нативної конформації складав би 4,5х10⁵⁷ років! Що виключає саму можливість не лише фолдинга хоч би однієї молекули білку, але і утворення життя на Землі.

Тепер фолдинг того ж білку розглянемо з урахуванням феномена кооперативності.

Нехай його вторинна структура включає 5 α-спіральних ділянок приблизно по 20 амінокислотних залишків. Спіралізація кожної такої ділянки спочатку є вільним перебором усіх можливих пар (190) взаємодії груп - NH₂- і -СО -. З них "правильних" пар - 16.

Навіть при відносно невеликій швидкості перебору в 10⁶ пар/с необхідні малі частки секунди (близько 10^-5 с), щоб утворився хоч би один "правильний" зв'язок.

Далі ж діє ефект кооперативності : від цього зв’язку в обидві сторони даної ділянки пептидного ланцюга з великою швидкістю (10⁹1/с) починають замикатися інші "правильні" зв'язки α-спірали. Тривалість цієї стадії ще на декілька порядків менша (10⁸с), ніж першої – лімітуючої - стадії.

У результаті спіралізація усієї ділянки укладається практично в ті ж частки секунди (близько 10⁵ с), що займав пошук одного "правильного" зв'язку.

Причому, оскільки усі 5 ділянок спіралізуються незалежно один від одного, то за той ж час відбувається формування усієї вторинної структури білку.

А як йде справа з утворенням третинної структури?

На цьому етапі взаємодіють радикали амінокислот, які знаходяться в різних елементах вторинної структури (у нашому випадку - в різних α-спіралях); взаємодії ж в межах одного елементу неможливі. Цю обставину само по собі зменшує кількість взаємодій. Але ще вище роль ефекту кооперативності.

Можна знайти, що загальне число міжрадикальних пар (виключаючи пари в межах однієї α-спірали) дорівнює 4000. Нехай замикання з цих двох певних зв'язків має критичне значення (подібно до утворення ядра нуклеації у випадку маленьких білків). При тій же швидкості перебору, що при утворенні вторинної структури (10⁶ пар/с), на пошук цих зв'язків йде близько 10^-3 с.

Інші зв'язки, завдяки кооперативності, замикаються набагато швидше.

У результаті увесь фолдинг білка замість нескінченної кількості років займає час менше секунди. В крайньому випадку, для великих білків із складною структурою, він укладається в декілька хвилин.