Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина, а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма - существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.

  

Гены, ответственные за развитие заболевания.

DMD (DYSTROPHIN) - ген дистрофина, находится в Х-хромосоме в регионе Хр21.2 –р21.1, состоит из 79 экзонов. У 60%-70% больных выявляются крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух "горячих" регионах - в области 5' конца (экзоны 6-19) и 3' конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях - точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При мышечной дистрофии Дюшенна мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При мышечной дистрофии Беккера структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, ДНК-полимераза может "перескакивать" делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может, до некоторой степени, выполнять свои функции.

Определение заболевания.

Нейромышечное заболевание, обусловленное мутацией в гене дистрофина и приводящее к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.

Патогенез и клиническая картина.

Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. При отсутствии дистрофина вследствие мутации мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипертрофии. Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами.