Фармакокинетика

Целью лекарственной терапии является достижение желаемого лечебного действия при минимальных побочных эффектах. После того как лекарство выбрано для больного, врач должен определить дозу, которая позволит приблизиться к этой цели. Рациональный подход состоит в объединении принципов фармакокинетики и фармакодинамики для выявления связи между дозой и эффектом (Рисунок 13). Фармакодинамикахарактеризует зависимость концентрация-эффект, тогда как фармакокинетика имеет дело со связью дозы и концентрации (Holford, 1981). Фармакокинетические процессы абсорбции, распределения и элиминации определяют, как быстро и в каких концентрациях лекарство появится в органе-мишени и как долго будет там находиться.Фармакодинамические концепции максимального ответа и чувствительности определяют величину эффекта при определенной концентрации (Emax и E50).

Рисунок 13 иллюстрирует основную гипотезу фармакологии. А именно то, что существует связь между полезным или токсическим эффектом лекарства и его концентрацией в легко доступной среде организма (например, в крови). Эта гипотеза получила подтверждения для множества лекарств. Очевидное отсутствие такой связи для некоторых лекарств не противоречит основной гипотезе, но указывает на необходимость измерения во времени концентрации лекарства в конкретном месте реализации фармакологического эффекта. Знание зависимости между концентрацией лекарства и эффектом позволяет врачу учитывать различные патологические и физиологические характеристики определенного пациента, которые отличают его от усредненного типа ответной реакции на лекарство. Применение принципов фармакокинетики и фармакодинамики дает возможность повышения терапевтической эффективности и снижения токсичности.

Рисунок 13. Связь между дозой и эффектом может быть разделена на фармакокинетический (доза-концентрация) и фармакодинамический (концентрация-эффект) компоненты. Концентрация является соединительным звеном между фармакокинетикой и фармакодинамикой; достижение необходимой концентрации лежит в основе рационального дозирования лекарств. Три основных процесса фармакокинетики – всасывание, распределение и элиминация

"Стандартная" доза лекарства определяется клиническими испытаниями на здоровых добровольцах и пациентах со средней способностью к всасыванию, распределению и элиминации лекарства. Эта доза не подходит для каждого больного. Некоторые физиологические особенности (например, созревание функции органов у детей) и патологические процессы (сердечная или почечная недостаточность) диктуют необходимость поправок в индивидуальные режимы дозирования. Эти процессы изменяют специфические фармакокинетические параметры. Двумя основными параметрами являются клиренс — мера способности организма элиминировать лекарство, и объем распределения — мера кажущегося пространства в организме, способного вместить лекарство. Эти параметры схематично проиллюстрированы на рисунке 14 , где объем компартментов, в которые диффундирует лекарство, представляет собой объем распределения, а величина внешней "утечки" (Рисунок. 14Б и 14Г) — клиренс.

Рисунок 14. Модели распределения и элиминации лекарства. Эффект быстрого внутривенного введения представлен как введение известного количества вещества в стеклянный сосуд. Временной ход, отражающий изменение количества вещества в сосуде, показан на графике. В первом примере (А) вещество не выходит из сосуда, поэтому график показывает только быстрый подъем до максимума с последующим плато. Во втором примере (Б) имеется элиминация, и на графике показано медленное снижение количества вещества в крови после быстрого подъема до максимума. Поскольку уровень жидкости в сосуде снижается, гидростатическое давление, управляющее элиминацией на этой модели, также снижается, и наклон кривой уменьшается, приближаясь асимптотически к постоянно​му уровню. Это кривая экспоненциального снижения.

В третьей модели (В) вещество, введенное в первый компартмент (кровь), находится в равновесии со вторым компартментом (внесосудистый объем), и количество вещества в "крови" экспоненциально снижается до нового стационарного состояния. Четвертая модель (Г) иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, за которой следует медленная фаза элиминации. Эти кривые можно преобразовать в линейную форму, отобразив на графике изменение во времени логарифма количества вещества.

А. Распределение и элиминация

1. Однокамерная модель 

Рисунок 15. Однокамерная модель распределения лекарственного вещества

а . лекарственное вещество мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

б. Элиминация лекарственного вещества – происходит согласно кинетики первого порядка - то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна. Устранение большинства препаратов - процесс первого порядка.

в. наклон логнормальной оси -k, где k - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время-1, и точка пересечения с осью Y – C0 (Примечание: C0 используется для расчета Vd препаратов, которые элиминируют согласно однокамерной модели).

г. плазменная концентрация лекарственного вещества (Ct) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln Ct = Ln C0 - kt

(или после преобразования натуральных логарифмов в десятичные мы получаем: log Ct, = log C0 – kt/2.303), и зависимость плазменных концентраций в любых двух точках времени составляет:

Ln C2 = Ln C1 – k(t2 – t1)

Или

Log C2 = Log C1 – k/2.303 (t2 – t1)

д. Константа элиминации (k), Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением:

CL = k × Vd

3. Модель с двумя камерами 

Рисунок 16. Двух камерная модель распределения лекарственного вещества.

а. Модель с двумя камерами – иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, время, требуемое лекарственному веществу для достижения равновесного состояния между центральной камерой (плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется).

б. За фазой распределения следует медленная фаза элиминации первого порядка.

в. Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С0, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С0используется для вычисления объема распределения и константы элиминации.

d. Формулы для расчета Сt и CL, приведенные выше для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

3. Элиминация первого порядка

а. Элиминация первого порядка объясняет устранение большинства препаратов. Фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени постоянна, то есть изменение концентрации лекарственного вещества в плазме представляет собойлинейную функцию.

б. Элиминация первого порядка встречается, когда системы устранения не насыщены лекарственным веществом.

4. Элиминация нулевого порядка

а. в этой модели, при постоянном внутривенном введении с неизменной скоростью, график изменения концентрации вещества в плазме во времени будет иметь восходящий характер (Рисунок 17), и постоянное количество лекарственного вещества будет элиминировать в единицу времени (например, 10 мг лекарственного средства будут элиминировать каждые 8 часов). Это явление упоминается как элиминация нулевого порядка или кинетика нулевого порядка. (Обратите внимание, что после интервала времени, достаточного для восстановления элиминирующих систем организма вслед за кинетикой нулевого порядка может наступить элиминация первого порядка).

б. Элиминация нулевого порядка встречается, когда терапевтические дозы препаратов превышают способность (вместимость) механизмов устранения.

Рисунок 17. Динамика концентрации двух веществ при постоянном внутривенном введении с неизменной скоростью.

Б. Период полувыведения

Период полувыведения (t1/2) — это время, необходимое для снижения наполовину количества лекарства в организме в процессе элиминации. В простейшем (и наиболее удобном для выбора режима дозирования лекарства случае) организм рассматривается как единое целое (компартмент, камера), имеющее размер, равный VD. Поскольку органы элиминации могут очищать от лекарства только ту кровь или плазму, которая проходит через данный орган, эта кровь или плазма находится в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом, t1/2 будет зависеть как от объема распределения, так и от клиренса:

(мин, час) или:

Постоянная 0.7 в уравнении является аппроксимацией величины 0.693, натурального логарифма числа 2. Поскольку элиминация лекарства относится к экспоненциальным процессам, время, необходимое для двукратного снижения концентрации, пропорционально In (2).

Однако фармакокинетика многих лекарств может быть описана многокамерными (многочастевыми) моделями, как показано выше. В этих условиях, когда более чем один показатель периода полувыведения может быть применен к одному препарату, "истинное", окончательное значение периода полувыведения может быть больше, чем рассчитанное по уравнению. Тем не менее, t1/2 является полезным фармакокинетическим параметром, поскольку характеризует время, необходимое для достижения 50 % стационарной концентрации или для уменьшения концентрации наполовину от стационарной после изменения (например, начала или прекращения) установленной частоты приема лекарства (режима дозирования). Рисунок 18 показывает временной ход накопления лекарства во время инфузии с постоянной скоростью и временной ход элиминации после прекращения инфузии и достижения стационарного состояния. Период полувыведения сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарства или его распределения, Заболевание может повлиять на физиологические параметры, объем распределения, клиренс, и, таким образом, производный показатель t1/2 не обязательно будет отражать ожидаемые изменения элиминации лекарства. Например, у больного с хронической почечной недостаточностью может быть снижен почечный клиренс дигоксина и объем распределения; увеличение периода полувыведения дигоксина при этом не будет столь велико, как можно было бы ожидать по изменению почечной функции. Снижение Vd происходит вследствие уменьшения массы скелетной мускулатуры и почек и последующего снижения связывания дигоксина тканями.

Рисунок 18. Временной ход кумуляции и элиминации лекарства. Сплошная линия — концентрации в плазме, отражающие накопление лекарства в процессе инфузии с постоянной скоростью. 50 % от стационарной концентрации достигается через один период полувыведения, 75 % — после двух и более 90 % — после четырех периодов полувыведения. Пунктирная линия — концентрации в плазме, отражающие элиминацию после прекращения инфузии при достижении стационарного уровня. 50 % вещества выводится через один период полувыведения, 75 % — после двух и т. д. В общем случае после начала режима дозирования должно пройти четыре периода полувыведения, пока будет заметен полный эффект, что соответствует приближению кривой кумуляции к отметке выше 90 % по отношению к окончательной стационарной концентрации.

В. Принципы дозирования лекарств

1. Для выбора режима дозирования лекарственного средства необходимо решить 4 задачи: 1) выбрать путь введения, препарата; 2) определить его суточную дозу; 3)определить разовые дозы при дробном введении препарата или интервалы времени для равномерного дробления суточной дозы; 4) установить длительность курса лечения. Выбор пути введения препарата и проблемы, связанные с поступлением лекарств в системный кровоток, уже были обсуждены. Известные параметры фармакокинетики лекарств позволяют выбрать и оптимальный режим дозирования каждого лекарственного средства.

2. Существуют два принципиально отличающихся метода введения лекарственных средств в организм больного ребенка и взрослого:

- продолжительное введение препарата внутривенно (или другим путем) с постоянной скоростью в течение, например, суток, за которые больной постепенно и равномерно получает суточную дозу лекарственного средства;

- суточная доза дробится, как правило, на равные разовые дозы, которые вводят через одинаковые промежутки времени.

При любом методе введения лекарственных средств их необходимо вводить так, чтобы в организме (в плазме крови) поддерживалась стабильная терапевтическая концентрация. Таким образом, главной целью фармакокинетических расчетов является определение дозы, поддерживающей эту концентрацию. Вначале врач должен выбрать величину необходимой ему терапевтической концентрации в крови больного, а затем рассчитать вводимую дозу и режим введения так, чтобы скорость введения была равна скорости выведения лекарства после достижения терапевтической концентрации в крови. Этот расчет можно провести по формуле:

Режим введения, или поддерживающая доза,

где Сss – равновесная, стационарная концентрация (от англ. Steady state – устойчивое состояние).

Достигается при скорости элиминации = скорости введения:

Если вещество вводится через рот, а не, внутривенно, то необходимо знать еще величину f его биодоступности. Поясним расчет на примере с теофиллином.

Предположим, что для купирования приступа бронхиальной астмы у данного ребенка 10 лет необходимо постоянное поддерживание в крови концентрации - теофиллина, равной 15 мкг/мл (15 мг/л). Примем, что клиренс теофиллина у 10-летних детей составляет 1,45 мл/(кг×мин). При этом ребенок за сутки получит 1,3 мг/(кг×ч)×24 ч = 31,2 мг/кг теофиллина. Если ребенок будет получать препарат внутрь, эту величину необходимо разделить на величину биодоступности f. Для теофиллина она составляет 0,9...0,95 (90...95 %). Следует подчеркнуть, что мы поставили задачу создания в крови концентрации теофиллина, близкой к максимальной терапевтической, учитывая, что диапазон терапевтических концентраций составляет 8...20 мкг/мл.

Повторим расчет, поставив задачу создания в крови концентрации теофиллина, близкой к минимальной терапевтической — 10 мкг/мл:

При этом режиме введения препарата 10-летний ребенок получит за 24 ч 0,9 мг/(кг×ч)×24 ч = 21,6 мг/кг теофиллина.

Препарат можно в последнем случае вводить внутривенно капельно со скоростью 0,9 мг (кг×ч), а можно вводить внутривенно струйно (медленно!) в виде дробных доз каждые 2; 4; 6; 8; 12 ч. Разовая доза теофиллина при данном интервале между введениями рассчитывается так: режим введения умножается на интервал между введениями. При интервале 2 ч разовая доза равна 0,9 мг/(кг×ч)×2 ч = 1,8 мг/кг; при интервале 6 ч — 5,4 мг/кг; 8 ч-7,2 мг/кг.

Вполне понятно, что при любом интервале введения разовых доз, которые будут тем больше, чем больше интервал, ребенок получит за сутки одинаковую суточную дозу, а средняя концентрация теофиллина в крови всегда будет составлять выбранную исходно величину (в нашем последнем примере — 10 мкг/мл). Однако чем больше будет интервал между введениями, тем больше будут колебания концентраций препарата в крови. Концентрация после введения может превысить максимальную терапевтическую, а до введения - оказаться ниже минимальной (Рисунок 19).

Рисунок 19. Колебания концентрации теофиллина в плазме крови (Ст).

1 - при постоянном внутривенном капельном введении его со скоростью, рассчитанной по формуле - 0,9 мг/(кг×ч)(21,6 мг/сут); 2 —при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч; 3 — при введении суточной дозы в один прием (интервал. — 24 ч).

В связи с этим врач должен иметь возможность рассчитать, какая максимальная иминимальная концентрация будет создаваться в крови больного при выбранном им режиме введения препарата.

Упрошенный и приблизительный расчет создающейся при дробном введении максимальной и минимальной концентрации можно произвести, используя следующие формулы:

Cssmax = 

где f — биодоступность (при внутривенном введении f = 1); D — суточная доза; эл.фр. (элиминирующая фракция) — часть дозы, элиминирующая из организма в период между введениями; Vd - объем распределения. Легко рассчитать эл. фр., зная t1/2. Если принять, что t1/2 теофиллина - равен 6 ч, то за первые 6 ч после введения организм потеряет 50% дозы, за следующие 6 ч — 25%, т.е. за 12 ч потеря составит 75% (50% за первые 6 ч и половина от оставшихся 50 % дозы), за 18 ч-88% (75% за 12 ч и половина от оставшихся 25% дозы), за 24 ч — 94%.

Таким образом, в знаменатель формулы при 6-часовом интервале необходимо поместить число 0,5, так как за это время организм потеряет 50% дозы, а при 24-часовом интервале (см. рисунок 19) — 0,94.

Высчитаем Cssmax для 24-часового интервала введения теофиллина внутривенно 10-летнему ребенку, воспользовавшись сделанными ранее по формуле расчетами необходимой суточной дозы (21,6 мг/кг) для получения Css 10 мкг/мл и приняв, что Vd в этом возрасте равен 0,61 л/кг:

Cssmax = 

Видно, что при выборе 24-часового интервала, когда 1 раз в день вводится вся суточная доза теофиллина, его содержание в крови значительно превышает максимальный терапевтический уровень (20 мг/л) и находится в диапазоне высоких токсических концентраций. Рассчитаем Cssmax для 6-часового интервала (D = 5,4 мг/кг) внутривенного введения теофиллина 10-леnнему ребенку:

Cssmax = 

Подсчитанная Сssmax при 6-часовом интервале не выходит за рамки терапевтического диапазона концентраций теофиллина (8...20 мг/л).

Минимальная концентрация препарата, создающаяся в крови больного при дробном введении суточной дозы, подсчитывается по формуле:

Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.)

Где (1-эл.фр.) - это часть дозы, остающаяся в организме перед очередным введением.

Понятно, что при 6-часовом интервале между введениями теофиллина остающаяся часть дозы перед очередным введением составит 50 % дозы (см. выше), при 24-часовом интервале — 6% дозы (потеря — 94%). Для 6-часового интервала Сssmax =18 мг/л × 0,5 = 9 мг/л. Для 24-часового интервала Cssmin = 37,9 мг/л × 0,06 = 2,27 мг/л.

Сопоставление этих цифр очень наглядно демонстрирует (рисунок 19), что при выборе 6-часового интервала для введения разовых доз теофиллина и Cssmax и Cssmin находятся в пределах терапевтического диапазона концентраций. В то же время при однократном введении суточной дозы (с 24-часовым интервалом) не только Сssmax находится в диапазон высокотоксических концентраций, но и Cssmin значительно ниже терапевтического уровня, что делает такой режим дозирования абсолютно нерациональным.

Заключая этот раздел, посвященный ориентировочным расчетам дозирования лекарств в частности поддерживающих доз, для повседневной лечебной практики, следует подчеркнуть два очень важных момента. Во-первых, приведенные выше расчеты части дозы, покидающей организм за интервал времени между введениями, основанные на известной величине t1/2, свидетельствуют о том, что на освобождение организма от 97...98 % введенной доз; лекарства требуется период времени, равны 5 периодам полувыведения вещества. Очень важно, что такое же время требуется для накопления лекарства в организме и создания плато его концентрации в крови при введении суточной поддерживающей дозы в виде разовых доз или при постоянной внутривенной инфузии (см. рисунок 19). Во-вторых приведенные расчеты Cssmax и Cssmin сделаны с допущением, что фармакокинетика лекарственных средств следует законам одночастевой модели и что скорость всасывания намного больше скорости элиминации. Для расчетов в клинических условиях такое допущение вполне приемлемо.

3. В тех случаях, когда необходимо ускорить достижение стабильного терапевтического уровня лекарственного средства в крови (организме), возникает необходимость использования загрузочной (насыщающей) дозы, которая быстро доводит концентрацию лекарства в крови до намеченного терапевтического уровня. Нагрузочная доза равна тому количеству лекарства в организме, которое может создать требуемую терапевтическую концентрацию в плазме крови:

Dзагр = Css × Vd

Для приводившегося выше примера с введением теофиллина 10-летнему ребенку нагрузочная доза составит (при Css = 10 мг/л и Vd= 0,6 л/кг): 10 мг/л × 0,6 л/кг = 6 мг/кг; при Сss =18 мг/л: Dзагр =18 мг/л × 0,6 л/кг = 10,8 мг/кг.

При назначении многих лекарственных средств загрузочная доза может быть введена за один раз, если игнорировать процесс распределения вещества, кинетика которого следует законам двухчастевой модели. Во многих случаях использования загрузочных доз такой по ход возможен, однако он может привести к плохим для больного последствиям, если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь Особенно это касается внутривенного введения лекарств, когда создающаяся концентрация оказывается значительно выше терапевтической, несмотря на правильный расчет загрузочной дозы. В связи с этим введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным: например, загрузочную дозу теофиллина вводят в течение 20-30 мин. Иногда нагрузочную дозу для предупреждения интоксикации дробят на несколько приемов или введений, как при назначении сердечных гликозидов.

4. Корректировка режима дозирования лекарства для данного больного может потребоваться либо тогда, когда всасывание лекарственного вещества у больного отличается от такового в популяции, либо когда объем распределения или клиренспрепарата у него существенно иной, чем в «типичном» случае. В подобных ситуациях необходим расчет или измерение объема распределения и клиренса лекарства у больного, а затем корректировка режима введения.

Фармакокинетические переменные:

А. Всасывание:

​ Снижена абсорбция

​ Повышен метаболизм в процессе пресистемной элиминации

​ Изменение биодоступности

Б. Объём распределения – нарушение баланса ↔кровь – Vd↑↓↓

​ Возраст (Vd ↓)

​ Ожирение (Vd ↓)

​ Секвестрация жидкости (отёки, выпоты и т.д.)

Поправка Vd при избыточном весе тела

Идеальный вес по росту мужчины 52 + 0,76/см свыше 150 см роста

Женщины 49 + 0,67/см свыше 150 см

При ожирении препарат не растворим в жировой ткани – вычислить идеальный вес по росту и Vd пересчитать на идеальный вес по росту.

При отёках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный, Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма.

В. T ½ - различия между клиренсом и периодом полувыведения важны для выяснения механизма влияния болезни на распределение лекарства. Так, период полувыведения диазепама увеличивается с возрастом. Однако, выяснилось, что клиренс этого лекарства с возрастом не изменяется. Увеличение периода полувыведения диазепама в действительности связано с возрастными изменениями объема распределения, тогда как метаболические процессы, ответственные за элиминацию лекарства, оказались относительно постоянными.

Г. Клиренс – функция почек

- функция печени главные детерминанты клиренса

- кровоток

Cl общ. = Cl поч. + Cl печ.

(1). Ситуации, изменяющие Cl лекарств

I.​ Взаимодействие лекарств

​ Конкуренция за секреторные механизмы

​ Конкуренция за метаболические процессы

​ Неспецифическая индукция метаболических ксенобиотиков

​ Ингибирование систем метаболизма лекарств

​ Конкуренция за связь с белками

II.​ болезни

​ почек

​ печени

​ ЖКТ

​ Эндокринных органов

III.​ Индивидуальные особенности метаболизма лекарств (генетические)

(2) Коррекция лекарственной терапии при болезнях почек и печени

Общие подходы:

1.​ Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2.​ При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью

3.​ Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4.​ Тщательный мониторинг за побочными эффектами

5.​ При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6.​ При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата.

7.​ Использовать косвенный способ оценки Cl

(3) Коррекция под контролем Cl

Условие – нарушение функции печени или почек, оценен Cl препарата.

Коррекция доз: Динд.=Дтипичн.×Clинд./Clтипичн.

Вариант 1. Непрерывное внутривенное введение

Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl инд. / Clтипичн.

Вариант 2. Прерывистое введение.

1.​ Изменить дозу.

2.​ Изменить интервал.

3.​ Изменить оба параметра.

А) Cl ↓ на 50% → 50% ↓ дозы, интервал сохранить

Б) Cl общ. ↓ на 50% → увеличить интервал в 2 раза дозу сохранить

(4) Коррекция под контролем остаточной функции почек

Условия:

1.​ Известна остаточная функция почек (клиренс креатинина).

2.​ Известна доля почечного клиренса препарата в общем клиренсе (справочник, таблицы).

3.​ Клиренс креатинина определяется по нормограмме.

Пример: провести коррекцию дозы дигитоксина (ДГ) у больного с недостаточной функцией почек.

Исходные данные:

Cl кр./ больн. = 30 мл/мин

Cl дг. / общ. = 130 мл/мин

Cl кр./ норма = 120 мл/мин

Почечная фракция ДГ (неизмененная форма) 0,6

1.​ Cl дг. / поч. / норма = 130 мл/мин × 0,6 = 78 мл/мин.

2.​ Cl дг. / поч. / боль. =  ×Cl дг. / поч. / норма. = 30/120 × 78 = 20 мл/мин

3.​ Cl дг. / непоч. / норма = Cl общ – Cl дг. / поч. / норма = 130 – 78 = 52 мл/мин

4.​ Cl дг. / общ. / бнлки = Cl дг. / поч. + Cl дг. / непоч. = 20 + 52 = 72 мл/мин

5.​ Доза внутрь при нормальной функции почек.

C ss = 1,2 нг/мл

Cl = 130 мл/мин

F = 0,7

D норма = C ss × Cl/0,7 = 1,2×130/0,7 = 233 нг/мин = 0,32 мг/сутки

Д больн. = Д норма × Cl дг./больн / Cl дг./норма = 0,32×72/130 = 0,18 мг/сутки

T ½ = 39 часов, следовательно 0,18 мг × 1 раз в день

5. Приближение к целевой концентрации в схеме рационального режима дозирования.

Рациональный режим дозирования основан на предположении, что существует целевая концентрация (target concentration, TC), которая должна обеспечить желаемый терапевтический эффект. Принимая во внимание фармакокинетические факторы, определяющие связь между дозой и концентрацией, возможно, индивидуализировать режим дозирования для приближения к целевой концентрации. В диапазонах эффективных концентраций у больного должен наблюдаться терапевтический эффект. Начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы этого диапазона. В некоторых случаях TC зависит также от специфических целей лечения, например для контроля фибрилляции предсердий необходима целевая концентрация 2 нг/мл дигоксина, тогда как сердечная недостаточность устраняется при целевой концентрации 2нг/мл.

Стратегия целевой концентрации.

Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии целевой концентрации. Фармакодинамические принципы можно использовать для предсказания концентрации, необходимой для достижения терапевтического эффекта определенной степени выраженности. Эта целевая концентрация затем может быть реализована с помощью фармакокинетических принципов, позволяющих создать подходящий режим дозирования. Стратегия целевой концентрации – это процесс оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации лекарства. Она складывается из следующих этапов:

1.​ Выберите целевую концентрацию.

2.​ Рассчитайте Vd и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек.

3.​ Дайте загрузочную дозу или поддерживающую дозу, рассчитанную с учетом значений TC, Vd и Cl.

4.​ Зарегистрируйте реакцию больного и определите концентрацию лекарства.

5.​ Пересмотрите Vd и Cl на основе результатов измерения концентрации.

6.​ Повторите шаги 3-6, подбирая необходимую для оптимальной реакции на лекарство поддерживающую дозу.