Распределение лекарств в организме

А. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы. Препараты в плазме могут существовать в свободной форме или могут быть связаны плазменным белкам или другим составными частями крови, такими как эритроциты.

1. Общие особенности связывания с белками плазмы

а. Величина связывания с белками плазмы для разных веществ является переменной и может варьировать от 0 % до 99 % предела. Связывание вообще реверсивно.

б. Только свободные лекарственные средство вещества проникают через стенки капилляров; высокая степень связывания с белками плазмы может отодвигать наступление эффекта или продлевать продолжительность действия.

в. Некоторые плазменные белки связывают много различных препаратов, в то время как другие белки агрегируют только один или ограниченное число. Например, сывороточный альбумин имеет тенденцию связывать много кислых препаратов, в то время как α1-ацидгликопротеин имеет тенденцию связывать много основных препаратов.

2. Последствия связывания с белками плазмы

а. Уменьшение связывания с белками плазмы приводит к:

(1)​ Повышению распределения лекарственных веществ (улучшению проникновения из плазмы в ткани)

(2)​ Почечной экскреции (в результате улучшения фильтрации)

(3)​ Метаболизму (в т.ч. печенью)

б. Конкуренция разных лекарственных средств за связывание с белками плазмы может приводить к высоким уровням свободного лекарственного вещества в результате вытеснения его из мест связывания с белками плазмы другим лекарственным веществом и таким образом способствовать токсическим эффектам.

B. Распределение лекарственных средств в организме.

1. После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно, и лишь незначительная часть — относительно равномерно (например, некоторые ингаляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (величина пор у человека в среднем составляет 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны (Рисунок 10).

2. Барьеры на пути распределения лекарственных веществ

а. Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга (Рисунок 11). Прежде всего, их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль

Рисунок 10. Факторы, влияющие на распределение вещества.

Рисунок 11. Принципы прохождения веществ через капилляры двух типов (по Олендорфу и Раппорту).

1 – функционируют как сплошная мембрана.

2 – в 5 раз больше, чем в обычных капиллярах.

дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения — за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.). Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

б. Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.

3. В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям.

4. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани.

В. Депонирование. Следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Некоторые вещества связываются с ними весьма интенсивно. Так, например, ненаркотический анальгетик бутадион связывается с белками плазмы более чем на 90%.

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые по​лярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (например, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в ши​роких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

Г. Объём распределения (Vd) – кажущееся водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).

Vd =   =   (л, л/кг)

В англоязычной литературе этот параметр обозначается «apparent volume of distribution» - Vd. Слово «кажущийся» (apparent) применяется в связи с тем, что для упрощения организм условно представляется как единое пространство (однокамерная модель; one-compartment model). Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости (у человека весом 70 кг плазма крови содержит 3 л воды, общее количество экстрацеллюлярной жидкости — 12 - 15 л, а общий объём всего тела – 41 л)), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови — Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Ke) и периода полувыведения (t1/2).