ЗАВИСИМОСТЬ ДОЗА - ОТВЕТНАЯ РЕАКЦИЯ

A. Эффекты лекарственных средств реализуются, изменяя нормальные функции клеток и тканей в организме посредством одного из четырех общих механизмов:

1. Взаимодействие с рецепторами, естественно встречающиеся целевые молекулы (чаще протеины), которые вызывают изменения эндогенных физиологических субстанций, таких как нейромедиаторы и гормоны.

2. Сдвиг активности ферментов, активацией или ингибированием активности катализаторов ферментов.

3. Антиметаболическое действие, в котором лекарственное средство, имея структурное сходство с естественным метаболитом, вмешивается в нормальный обмен веществ.

4. Неспецифические химические или физические взаимодействия, вызываемые такими средствами как антациды, осмотические агентами и хелатными комплексами.

 Б. Природа биологического действия химических веществ

Два основных механизма действия:

1. Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом.

2. Химическая реакция

(а) Физико-химическое – неэлектролитное действие. Химическая природа веществ:

• Химически инертные углеводороды

• Эфиры

• Спирты

• Альдегиды

• Барбитураты

• Стероиды

• Газовые наркотики

Основные фармакологические эффекты:

1. Наркотическое действие

2. Раздражающее действие

3. Мембранолитический эффект.

Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.

(б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).

2. Ковалентные связи (алкилирование).

Молекулярные мишени:

1. Метаболические процессы в целом.

2. Функциональные молекулы и их аналоги.

3. Процессы генерации энергии.

4. Процессы транскрипции и трансляции.

5. Процессы межклеточных и внутриклеточных коммуникаций.

 Типы фармакотерапевтических воздействий:

1. Этиотропное.

2. Патогенетическое.

3. Симптоматическое.

4. Заместительная терапия.

 В. Концепция рецепторов в фармакологии

(а) Концепция рецепторов – основа фармакологии.

(б) Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с лекарственным веществом и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

(в) Концепция рецепторов:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия лекарственных средств.

2. Рецепторы ответственны за селективность действия лекарственных средств.

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

4. Концептуальная основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

(г) Макромолекулярная природа рецепторов:

1. Рецепторы – регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов – нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов.

2. Рецепторы – ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na⁺, K⁺ АТФаза).

3. Структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность).

4. Ядерные белки и нуклеиновые кислоты.

(д) Количественные закономерности фармакологического эффекта.

Модель Кларка:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы.

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях свободном и связанном с рецептором.

 

А) R + L ↔ RL → эффект, где  Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность

              ^{Kd          Ke}

Б)  Эффект = Ke×[RL]

Максимальный эффект = Ke×[R_общий]

Эффект

Максимальный эффект=

Закон уменьшения отклика биологической системы:

Эффект≈logC

Рисунок 1. Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами.

1 — прямое влияние на проницаемость ионных каналов (н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы); 2 — опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (м-холинорецепторы, адренорецепторы); 3 — прямое влияние на активность эффекторного фермента — тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); 4 — влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидине гормоны).

Г. Градуальная динамическая кривая доза-эффект выражает реакцию индивидуума на увеличение доз данного лекарственного средства. Величина фармакологической реакции пропорциональна числу рецепторов, с которыми лекарственное средство фактически взаимодействует (Рисунок 2).

Рисунок 2. Градуальная кривая доза-эффект.

Градуальная динамическая кривая доза-эффект включает следующие параметры:

1. Величина реакции градуируется; то есть при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и, в конечном счете, может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.

2. ED₅₀ – доза при которой наблюдается эффект, равный 50% от максимального.

3. Активность (аффинитет) – мера чувствительности к лекарственному средству, сродство взаимодействия лиганда с рецептором, оценивается по оси концентраций.

а. Агонисты – вещества, т.е. лиганды связывающиеся с рецепторами и вызывающие биологическую реакцию (срабатывание биологической системы).

(1)  Полные агонисты вещества вызывающие максимальную реакцию системы, содержащей его рецепторы.

(2)  Частичные агонисты лиганды вызывающие неполную (меньше 100%) реакцию системы при оккупации её рецепторов (Рисунок 3; лекарственное средство C).

 

Рисунок 3. Градуальная кривая доза эффект для двух агонистов (A и B) и частичного агониста (С).

б. Антагонисты – лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

(1) Конкурентные антагонисты взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. На фоне конкурентных антагонистовкривые доза эффект сдвигаются вправо, эффективность агониста при этом не изменяется, активность агониста падает (Рисунок 4). Конкурентные антагонисты могут быть частичными агонистами.

Рисунок 4. Градуальная кривая доза-эффект, иллюстрирующая эффекты конкурентных антагонистов.

(3)  Неконкурентные антагонисты необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту. На фоне неконкурентного антагониста эффективность уменьшается, активность не изменяется (Рисунок 5).

Рисунок 5. Градуальная кривая доза-эффект, иллюстрирующая эффекты неконкурентных антагонистов.

4. Фармакологическая активность (потентность) лекарственного средства. Вещества А и Б (Рисунок 6) можно рассматривать как более активные, чем вещества В и Г из-за относительного положения их кривых доза-эффект вдоль оси абсцисс на рисунке 6. Активность оценивают по концентрации (EC₅₀) или дозе (ED₅₀) лекарства, требуемой для получения эффекта равного 50% от максимального. Так, фармакологическая активность вещества А на рисунке 6 меньше чем у вещества Б (парциального агониста), поскольку ED₅₀ у A больше, чем ED₅₀ у Б. Отметим, что некоторые дозы вещества А могут вызывать больший эффект, чем любая доза вещества Б, несмотря на то, что мы определили Б как фармакологически более активное вещество. Причина состоит в том, что вещество А имеет большую максимальную эффективность.

Р исунок 6. Градуальные кривые доза-эффект для четырех лекарств, иллюстрирующие различную фармакологическую активность и максимальную эффективность

5. Эффективность лекарственного средства – мера реакции по оси эффекта – величина отклика; максимальный эффект – максимальная величина реакции.

6. Форма кривых доза-эффект. Несмотря на то, что кривые А, Б и В (Рисунок 6) приближаются по форме к простой зависимости Михаэлиса-Ментен, некоторые клинические эффекты не соответствуют такой зависимости. Очень крутые кривые доза эффект (например, кривая Г) могут иметь особое клиническое значение, если верхняя часть кривой заходит в область нежелательных эффектов (например, кома, вызываемая седативными и гипнотическими средствами). Крутизна кривой определяется кооперативным взаимодействием нескольких различных эффектов лекарства (например, влияние на мозг, сердце и периферические сосуды вносят свой вклад в понижение АД). Подобные крутые кривые доза-эффект могут быть связаны также с особенностями рецепторно-эффекторной системы, в которой большинство рецепторов, должно быть, занять, перед тем как появится какой-либо эффект.

7. Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.

Д. Альтернативная (квантовая) характеристика дозы (Рисунок 7) связывает дозировку лекарственного средства к частоте, с которой определяемая реакция будет встречаться в пределах совокупности. Реакция может быть "категорическим" феноменом (например, засыпание или отсутствие сна после получения седативного средства) или небольшого количества предопределенной интенсивности эффекта. Квантовая оценка реакции получена через преобразование данных, используемых для частотного графика распределения, чтобы отразить накопленную частоту реакции. В контексте квантовой оценки ED₅₀ указывает дозу лекарственного средства, которая производит реакцию в совокупности. (Обратите внимание, что это отличается от значения ED₅₀ в градуальной характеристике реакции).

Квантовая оценка характеризует:

• Вариабельность чувствительности объектов к лекарственным веществам

• Чувствительность популяции к лекарству (ED₅₀)

• Является основой для выбора средней терапевтической дозы.

 

Е. Терапевтический индекс (TI) и надежный фактор безопасности

1. Квантовые кривые доза-эффект могут также использоваться для получения информации о границах безопасности применения конкретного лекарства. Одним из показателей, который используется для сравнения дозы, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта, и дозы, вызывающей нежелательный эффект, является терапевтический индекс. В опытах на животных терапевтический индекс обычно определяют как отношение TD₅₀ к ED₅₀ для заданного эффекта, рассматриваемого как аналог терапевтического. Точность, которая достигается в опытах на животных, позволяет использовать подобный терапевтический индекс для оценки потенциальной эффективности лекарства у человека. Конечно, терапевтический индекс лекарства для человека почти никогда не известен с необходимой точностью. Однако испытания лекарств и накапливающийся клинический опыт, как правило, выявляют диапазоны эффективных и потенциально токсических доз. Иногда эти диапазоны перекрещиваются. Клинически приемлемый риск  токсичности зависит, прежде всего, от тяжести заболевания. Например, диапазон доз, приём которых уменьшает головную боль у подавляющего большинства больных, должен быть значительно ниже, чем диапазон доз, вызывающих серьезные токсические проявления, даже если они отмечаются у минимального числа пациентов. Однако для лечения смертельных болезней допустимое различие между терапевтическими и токсическими дозами может оказаться меньше.

 Надежный фактор безопасности определяется как TD₁/ED₉₉ (то есть, отношение дозы, которая производит токсическое действие e 1 % популяции к дозе, которая вызывает терапевтический эффект у 99 % совокупности). Это понятие упоминается иногда как стандартная безопасная мера. Этот фактор определяет вероятность 1% летальности. Надежный фактор безопасности полезен, если квантовые кривые доза-эффект не являются параллельными.

Р исунок 7. Квантовые кривые доза-эффект. (A) Частота распределения доз лекарства, которые требуются для получения специфического эффекта, т.е. количество индивидуумов (в процентах), которым необходима определенная доза для получения эффекта. Как иллюстрировано, 2.3 % совокупности требуют 0.01 единицы, чтобы продемонстрировать ответную реакцию, 13.7 % требуют 0.1 единиц, и так далее. (B) Соответствующая кривая указывает на кумулятивную частоту распределения ответных реакций, которая распределена логнормально.

Перенос лекарств в организме

Перенос лекарств в организме - движение лекарственного средства от его введения в общий кровоток. Во многих случаях, лекарственное средство должно транспортироваться через одну или более биологических мембран, чтобы достигнуть кровообращения. 

А. Транспорт лекарственного средства через мембраны

1. Диффузия неионизированных веществ - самый общий и самый важный путь пересечения биологических мембран; препараты диффундируют пассивно по градиенту концентраций. Диффузия определяется коэффициентом распределения лекарственного средства, который является отношением растворимости в органическом растворителе к растворимости в водном растворе. В общем, поглощение увеличивается с повышением растворимости в липидах (одновременно повышается коэффициент распределения).

2. Транспорт ионизированных веществ происходит в случае высокой ионизации (липофобные вещества) средств, которые всасываются в желудочно-кишечном тракте соединяясь с эндогенными субстанциями таким как муцин, формируя нейтральные комплексы.

3. Диффузия препаратов, которые являются слабыми электролитами

a.    Если лекарственное вещество ври значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах, чем в воде, и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью. В плазме крови, в тканевой жидкости, в клетках различных органов и тканей в физиологических условиях поддерживается pH 7,3...7,4. Иной рН имеют содержимое желудка и кишечника, моча, воспаленные ткан и ткани в состоянии гипоксии. рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований (среди лекарств встречаются и те, и другие, хотя, пожалуй, слабых оснований больше).

б. Степень ионизации разбавленной кислоты или основания определяется pKa лекарственного средства и pH его окружающей среды согласно уравнениюHenderson-Hasselbalch, где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.

(1) Для разбавленной кислоты, A,

HA ↔ H⁺ + A^- pH = pKa + log [A^-]/[HA], и Log [A^-]/[HA] = pH – pKa

где HA – концентрация протонированных или неионизированных форм кислоты и A^- - концентрация ионизированных или непротонированных форма.

(2) Для слабого основания, B,

BH⁺ ↔ H⁺ + B, pH = pKa + log [B]/[BH⁺], и Log [B]/[BH⁺] = pH – pKa

где BH⁺ концентрация протонированной формы основания и B концентрация непротонированной формы.

Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д.

В качестве примера приведем подобные расчеты, касающиеся фенобарбитала. Его рКа равен 7,4. Предположим, что рН ночи составляет 6,4. По приведенной выше формуле lg отношения неионизированной и ионизированной форм фенобарбитала равен в этих условиях 7,4 - 6,4 = 1. По таблице антилогарифмов находим, что антилогарифм 1 равен 10, т. е. отношение неионизированной и ионизированной форм фенобарбитала при рН мочи 6,4 составит 1. Отсюда следует, что неионизированных молекул фенобарбитала в этих условиях в 10 раз больше, чем ионизированных, а значит, он будет реабсорбироваться хорошо.

Для «щелочной» мочи (рН 8): анти lg(-0,6) = 0,25 (1/4).

Это значит, что на каждую 1 неионизированную молекулу фенобарбитала приходятся в этих условия 4 ионизированные молекулы, и препарат будет в большей степени выводится, чем реабсорбироваться. При передозировке фенобарбитала подщелачивание мочи является одним из методов борьбы с интоксикацией.

Подобные расчеты можно произвести и по поводу всасывания лекарства в желудке и кишечнике, учитывая разный рН среды желудка и принимая во внимание, что главным образом всасывание здесь происходит путем пассивной диффузии. Для предсказания возрастных особенностей всасывания лекарственных средств в желудке надо учитывать, что рН в нем на высоте секреции соляной кислоты составляет у детей месячного возраста 5,8; в возрасте 3...7 мес. - около 5; 8...9 мес. — 4,5; к 3 годам - 1,5...2,5, как у взрослых. В кишечнике имеет место слабощелочная реакция (7,3...7,6).

Для того чтобы увеличить всасывание ле­карств, назначенных через рот, а значит, и их биодоступность, необходимо руководствоваться следующими принципами:

1) лекарства - слабые кислоты — тем лучше всасываются, чем более кислой является среда в желудке, так как меньше при этом диссоциируют; лекарства - слабые основания, — наоборот, лучше всасываются из более щелочной среды, поэтому их часто рекомендуют запивать щелочными минеральными водами или молоком, которые к тому же ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку;

2) наиболее кислой среда желудка бывает сразу после еды, наименее кислой — за 1 ч или через 1.5...2 ч после еды;

3) чем быстрее лекарственный препарат поступает в кишечник (с очень большой всасывающей поверхностью), тем скорее он всасывается, создавая большие концентрации в крови. В связи с этим нужно учитывать, что характер пищи также влияет на опорожнение желудка, в частности у грудных детей; при вскармливании грудным молоком опорожнение желудка происходит через 2...3 ч, коровьим молоком — через 3...4 ч, существенно возрастая при увеличении количества жира и белка в пище