3) . Синтетические гипогликемические средства (сахароснижающие средства). Классификация. Механизм действия, особенности применения и побочные эффекты инкретомиметиков прямого и непрямого действия.

1. Инкретомиметики

   1. Непрямые инкретомиметики – ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ДПП-4 («глиптины»)*

Ситаглиптин (Янувия)

Саксаглиптин (Онглиза

Вилдаглиптин (Галвус)

2. Прямые инкретомиметики – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1)*

Для парентерального введения.

Эксенатид (Баета)

Лираглутид (Виктоза)

Инкретины- горомоны которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инулина Выделены два гормона – глюкагонопобобный полипептид(ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид(ГИП) Инсулинотропный эффект ГПП-1 носит глюкозозависимый характер , т..е ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии Инкретины быстро (ГПП-1 – в течение 2мин, ГИП- в течение 6 мин) разрушаются ферментом дипептидилпептидазой 4ого типа( ДПП-4) Взможные способы фармакологического вмешательства: А) имитация действия ГПП-1 с помощью экзогенных аналогов – прямой инкретомиметический эффект Б) пролонгация дейсвтвия эндогенного ГПП-1 за счет блокады ДПП-4, непрямой инкретомиметический эффект Прямые инкретомиметики – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1)* (Эксенатид, Лираглутид) Фармакодинамика: Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина (низкий риск гипогликемии) Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью Замедление опрожнения желудка Уменьшение потребления пищи снижение массы тела Имитация эффектов человеческого ГПП-1 Низский риск гипогликемии Потенциаьный протективный эффект в отншении бета-клеток Показания к применению: Монотерапия СД-2 (виктоза) Комбинированная с сахараснижающими средствами терапия СД-2 Комбинир с инсулином терапия СД-1(Виктоза, Баета) Основные побочки: Гипогликемия, тошнота, диареяЮ рвота, боли в животе, метеоризм, анорексия, кожные реакции в месте введения

3. Непрямые инкретомиметики – ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ДПП-4 («глиптины»)*

Фармаклинамика: Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина Гллюкозозависимое снижение секреции глюкогона Снижение продукции глюкозы печенью Умернное замедленное опрожнение желудка Продление жизни эндогенных инкретинов Показания: Комбинированная и монотерапия СД_2 Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.

Прочие (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приеме плацебо

Билет 2

1.Основные понятия общей фармакологии: фармакокинетика. Основные фармакокинетические процессы: всасывание лекарственных веществ, транспорт, распределение, биотрансформация, элиминация. Основные фармакокинетические параметры (биодоступность, объем распределения, константа элиминации и период полуэлиминации, клиренс).

Фармакокине́тика — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего

Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами

липопротеиновой плазматической мембраны клеток.

Различают следующие виды транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных

средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико- химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

· период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);

· клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).

Различают печеночный (метаболический, желчны й) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, пр именяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/ мин, метаболический — 200 мл/ мин, желчный — 10 мл/ мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печен и и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминаци и препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночны й кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью

в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться

в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,

осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма

ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-

450.

Реакции биотрансформации протекают в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране. Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу.

Во второй фазе — реакциях конъюгации — лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов.