2. Мочегонные средства. Классификация. Механизм действия тиазидных, тиазидоподобных, калий-сберегающих диуретиков и ингибиторов карбоангидразы. Применение. Побочные эффекты

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ

Место действия

Начальная часть дистального канальца

Механизм действия

Ингибирование электронейтрального переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора в эпителии начальной части дистального канальца.

Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.

В небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах.

Препараты активно выводят калий.

Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.

Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.

Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).

Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.

В 10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).

Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек.

Это приводит к гиперкальциемии,

которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.

Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле,

поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.

Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.

Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита.

Падение толерантности к углеводам.

Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.

Скорость и длительность действия

Через 1-3 часа. Пик через 4-8-12 часов в зависимости от препарата.

Длительность от 8-12 (дихлотиазид, клопамид) до 1-2 суток (циклометиазид).

Практически не подвергаются биотрансформации.

Выраженность действия

Препараты средней силы действия.

Изменение кислотно-основного состояния в крови

Гипохлоремический алкалоз.

Основные эффекты

1. Увеличение диуреза.

2. Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации.

3. Уменьшение выведения с мочой кальция (первично).

Увеличение экскреции магния (вторично).

Применение

Только перорально. Длительными курсами. Кратность назначения 1-2 раза в сутки.

1. Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических

заболеваний сердца, печени.

Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения.

2. Лечение гипертонической болезни.

При длительном назначении препаратов этой группы развивается атеросклероз и ятрогенная

подагра, понижается толерантость к глюкозе.

Поэтому использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено.

Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет

кровеносные сосуды (механизм действия не известен).

Он обладает антиагрегационной активностью и вызывает обратное развитие гипертрофии

левого желудочка.

Не вызывает выраженных метаболических нарушений.

Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах

(в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни.

При лечении отёчного синдрома увеличение дозы сопровождается усилением эффекта.

При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта,

но возрастает риск осложнений.

3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях).

4. Несахарный диабет (нефрогенная форма).

Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к

антидиуретическому гормону.

При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтраци

Взаимодействие

1. Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками.

Выпускаются комбинированные препараты – триампур.

Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и

калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа,

применяя вначале калийсберегающие средства.

2. Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами.

3. Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов.

4. Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов.

5. Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).

Побочные эффекты При длительном применении:

1. Гипокалиемия.

2. Гипомагниемия.

В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности,

мышечная слабость, сонливость.

(Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов,

использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище).

3. Гиперурикемия.

Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами,

что и тиазиды.

4. Гиперкальциемия. (Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).

5. Гиперлипидемия. (Способствует развитию атеросклероза)

6. Гипергликемия.

Результат угнетения секреции инсулина.

7. Ортостатическая гипотония.

8. Диспептические явления (тошнота, рвота).

9. Гипохлоремический алкалоз.

В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов.

Сравнительная характеристика

Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия –

перитубулярную часть начального отдела дистального канальца.

Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации.

Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.

Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени.

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Место действия

Преимущественно проксимальный каналец.

Механизм действия

Угнетение фермента, катализирующего реакцию гидратации СО₂ с образованием угольной кислоты в клетках канальцевого эпителия.

С помощью сульфонамидной группы диакарб ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы. В отличие от сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния.

Следствием снижения активности фермента является ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий.

Нарушается реабсорбция натрия. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н⁺ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия.

Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.

Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление.

В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости.

В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

Скорость и длительность действия

Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа. Действие до 24 часов.

Выраженность действия

Слабый диуретик.

Изменение кислотно-основного состояния в крови

Гиперхлоремический ацидоз.

Основные эффекты

1. Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

2. Снижение возбудимости нейронов мозга.

3. Увеличение экскреции калия с мочой.

4. Незначительное увеличение диуреза.

Применение Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеет

Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день.

Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов.

1. Глаукома. Лечение глаукомы и купирование глаукоматозного криза.

Можно использовать местно в виде глазных капель.

Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги.

2. Снижение внутричерепного давления.

Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга.

3. Эпилепсия. (petit mal) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают

через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению

судорожной готовности нейронов.

4. Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности.

Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают

возбудимость дыхательного центра.

5. Острая горная болезнь.

Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным

атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода.

Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями.

7. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их

выведения из организма.

Побочные эффекты

1. Гипокалиемия.

2. Гиперхлоремический ацидоз.

3. Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт

уменьшения выделения цитратов.

4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы).

Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней.

5. Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.

Взаимодействие

Для усиления диуретического эффекта их комбинируют с тиазидами, при этом резко возрастает

выведение калия и опасность развития гипокалиемии.

Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого

системного ацидоза.

Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию лекарственных

средств, являющихся слабыми основаниями (хинидин, эфедрин).

Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия.

. «К А Л И Й С Б Е Р Е Г А Ю Щ И Е Д И У Р Е Т И К И» :

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Место действия

Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка.

Механизм действия

Нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона.

Блокирует потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия.

Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода калия в просвет канальца.

Скорость и длительность действия

Средней скорости.

Выраженность действия

Слабые диуретики.

Изменение кислотно-основного состояния в крови

Метаболический ацидоз.

Основные эффекты

1. Уменьшение выведения калия с мочой.

2. Незначительное увеличение диуреза.

Применение Кратность назначений 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды.

1. В комбинации с другими диуретиками для устранения гипокалиемии и метаболического ацидоза.

2. Самостоятельно только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Побочные эффекты

1. Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью.

2. Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к. по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Конкурирует за фолатредуктазу (фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную фолиниевую.

Взаимодействие

Применяют в комбинации с мочегонными, выводящими калий.

Опасно сочетание с препаратами калия.

Сравнительная характеристика

Триамтерен

Подвергается биотрансформации в печени, образующиеся метаболиты сохраняют активность, медленно выводятся из организма. Препарат опасен у больных с хронической почечной недостаточностью – гиперкалиемия.

Конкурирует за фолатредуктазу.

Амилорид выводится в неизменённом виде с мочой.

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Место действия

Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка.

Механизм действия

Являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона.

Связываются с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждают его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты.

Спиронолактон вызывает 2 эффекта, не зависящих друг от друга:

1. Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток).

В результате снижается выделение калия с мочой.

2. Второй эффект развивается медленно.

Он связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы, способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Синтез зависит от активности альдостерона.

Пермеаза, синтезированная до назначения препарата, продолжает функционировать ещё 1-3 суток. Поэтому небольшой мочегонный эффект возникает лишь после исчезновения фермента.

Препараты оказывают небольшое мочегонное действие только при первичном и вторичном гиперальдостеронизме.

Одновременно спиронолактон ограничивает поступление натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим веществам и артериальное давление. Этим препарат уменьшает постнагрузку на сердце.

Препятствует в сердце активации фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в конечном счёте к остановке прогрессирования хронической

сердечной недостаточности.

Скорость и длительность действия

Средней скорости.

В печени спиронолактон превращается в несколько активных метаболитов, из них основным является канренон, обладающий 70% активности спиронолактона.

Выраженность действия

Слабые диуретики.

Изменение кислотно-основного состояния в крови

Метаболический ацидоз.

Основные эффекты.

1. Уменьшение выведения калия с мочой.

2. Небольшое увеличение диуреза.

3. Уменьшение постнагрузки на сердце.

Применение Кратность 2-4 раза в сутки.

1. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона).

2. Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе

печени, длительном назначении других мочегонных.

Побочные эффекты

1. Гиперкалиемия и метаболический ацидоз.

2. У мужчин – гинекомастия.

3. У женщин – андрогенные эффекты (нарушение менструального цикла).

4. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного

влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке.

3. Биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Классификация. Механизм действия. Спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов. Применение. Побочные эффекты.

1.1 Пенициллины

1.1.1.Пенициллины биосинтетические: Бензилпенициллин (Бензилпенициллин натрия); Бензилпенициллин прокаина (Пенициллина новокаиновая соль); Бензатин бензилпенициллин (Бензициллин-1, Бициллин-1 ); Бензатин бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина+Бензилпенициллин (Бициллин-3, Дициллин-3); Бензатин бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина (Бензициллин-5, Бициллин-5, Дициллин-5 ); Феноксиметилпенициллин (таб.; Оспен-750 – сироп; Стар-Пен – гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь)

1.1.2.Пенициллины полусинтетические

Изоксазолилпенициллины - устойчивые к пенициллиназе: Оксациллин (Оксациллин-Ферейн, Оксациллина натриевая соль, Оксациллин-АКОС)

Пенициллины широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой:

Аминопенициллины: Амоксициллин (Атоксилин, Флемоксин Солютаб, Хиконцил), Ампициллин (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Стандациллин, Упсампи)

Карбоксипенициллины: Карбенициллин,Тикарциллин - в настоящее время в ГРС отсутствуют

Уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин - в настоящее время в ГРС отсутствуют

Комбинированные:

с пенициллиазоустойчивыми пенициллинами: Ампициллин+Оксациллин (Ампиокс, Ампиокс-натрий и др.)

с ингибиторами β-лактамаз: Амоксициллин+Клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин); Амоксициллин+сульбактам (Трифамокс); Ампициллин+Сульбактам (Сулациллин, Сультасин, Уназин); Пиперациллин+Тазобактам (Тазоцин); Тикарциллин+Клавулановая кислота (Тиментин)

Механизм действия. Эффект – бактерицидный.

Антимикробная активность связана с ß‐лактамным кольцом

Мишень действия – транспептидазы и карбоксипептидазы (ПСБ) – ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана (основного компонента наружной мембраны Гр «+» и Гр «‐» бактерий

Молекулы ПСБ жестко связаны с наружной мембраной м/о, осуществляют образование поперечных сшивок ß‐лактамы связываются с ПСБ, что ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и гибели м/о

П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы

Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.

Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.

Спектр активности

1. Грамположительных кокки, не продуцирующие бета-лактамазу:

Стафилококки

Стрептококки

Пневмококки

2. Грамотрицательные кокки:

Менингококки

Гонококкии

3. Возбудители дифтерии, сифилиса

4. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)

5. Спирохеты

Грамотрицательные бактерии мало чувствительны.

Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.

Пути введения

Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально в зависимости от особенностей и тяжести течения.

Постоянно нарастает количество штаммов, резистентных к биосинтетическим пенициллинам.

Показания:

Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.

Бензилпенициллин

Натриевая или калиевая соли

Вводятся только парентерально (каждые 4 часа) т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.

Применение

Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками

(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции,

во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).

В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови (менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.

Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).

Новокаиновые и бензатиновые соли

Депо-препараты для внутримышечного введения.

Применение

Сифилис, гонорея, профилактика ревматизма и рецидивирующей рожи.

Бициллин

Пролонгированная форма бензилпенициллина. Создает в организме депо пенициллина.

Внутримышечно, всасывается очень медленно.

Высоких концентраций не создает, но действует в течение 4 недель.

Полусинтетические пенициллины

Изоксазолилпенициллины ‐ устойчивые к пенициллиназе

Включение ацильной боковой цепи в структуру пенициллина позволило защитить бета‐лактамную связь в молекуле и значительно уменьшило возможность ее разрушения бета‐лактамазами стафилококков

Оксациллин (Оксациллин‐Ферейн, Оксациллина натриевая соль и др.)

Метициллин

Спектр действия близок к природным, по уровню активности уступает им

Устойчивы к стафилококковым ß‐лактамазам

Не действуют на стафилококки, резистентность к которым пенициллинов связана не с выработкой ß‐лактамаз, а появлением атипичных ПСБ ‐ МRSA

Клоксациллин

Аналогичен оксациллину. Создает несколько большую концентрацию в плазме крови.

Хорошо проникает в пазухи носа, бронхиальный секрет, полость сустава, кости, эндокард.

Флуклоксациллин

Имеет лучшую абсорбцию по сравнению с оксациллином и клоксациллином при приеме внутрь, что определяет создание еще более высоких концентраций препарата в плазме крови.

Метициллин в настоящее время он исключен из номенклатуры лекарственных средств

России в связи с тем, что его клиническое применение приводило

к частому развитию интерстициального нефрита у пациентов.

Также исключен из номенклатуры лекарственных средств России Диклоксациллин,

часто упоминающийся в различных справочных пособиях .

К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы и у р е и д о п е н и ц и л л и н ы

Обладают широким спектром активности в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных возбудителей,

включая такие полирезистентные микроорганизмы, как

-синегнойная палочка,

-большинство энтеробактерий, в том числе индолпозитивные штаммы протея, Providencia, Serratia; -а также стрептококки,

-энтерококки,

-различные анаэробы, включая B.fragilis.

Применение

тяжелые госпитальные инфекции различной локализации –

дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические.

Препараты назначают в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Как и в случае с аминопенициллинами к карбокси и уреидопенициллинам резистентны продуцирующие бета-лактамазу стафилококки и H.influenzae.

Полусинтетические пенициллины ‐ широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой

Аминопенициллины

 Амоксициллин (Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин‐Ратиофарм 250 ТС, Амоксон, Упсамокс, Флемоксин Солютаб)

 Ампициллин (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Ампициллин‐АКОС)

Спектр действия:

 Активны в отношении м/о на которые действуют природные

 Более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении пневмококков

 Активны в отношении Гр «‐» бактерий кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки, но большинство Гр «‐» бактерий, вырабатывающие ß‐лактамазы –легко разрушают данные препараты

 Не активны в отношении стафилококков, продуцирующих ß‐лактамазы, синегнойной палочки

 Сильнее чем оксациллин, но слабее чем БП в отношении других стрептококков, анаэробов, спирохет.

«Ингибиторы ß‐лактамаз» и препараты, содержащие ингибиторы ß‐ лактамаз

Ингибиторы ß‐лактамаз

 Обладают слабой антибактериальной активностью

 Необратимо ингибируют широкий спектр ß‐лактамаз

Пенициллины, содержащие ß‐лактамазы – «Защищенные пенициллины»

Спектр действия ‐ широкий:

 Активны в отношении штаммов м/о резистентных к амоксициллину (ампициллину) или пиперациллину (тикарциллину)

 Близок к спектру действия амоксициллина (ампициллина) или пиперациллина (тикарциллина)

Пенициллины, содержащие ингибиторы ß‐лактамаз

Показания к применению

 Лечение инфекций различных локализаций: ЛОР,дыхательные пути, МВС, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, малый таз

Особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих ß‐лактамазы:

 хронические заболевания

 внутрибольничная инфекция

(Тикарциллина/клавуланат, Пиперациллина/тазобактам)

Пенициллины – относительно безопасны

Побочные эффекты

1. Аллергические реакции:

 дерматиты

 сывороточная болезнь

 анафилактический шок (острый коллапс + бронхоспазм + отек гортани)

 редко ‐ поражение почек‐> гематурия, альбуминурия

 редко ‐ гемолитическая анемия

2. При приеме внутрь: диспепсия, диарея, дисбактериоз ‐ при приеме внутрь (чаще ‐ ампициллина), местное токсическое действие на слизистую.

3. Нейротоксическое действие: судороги, невриты в месте введения.

4. Суперинфекция