19. Мутационная изменчивость. Классификация мутаций (общие принципы). Соматические и генеративные мутации. Понятие о моногенных болезнях.

Мутация – это спонтанное изменение генетического материала. Мутации возникают под действием мутагенных факторов: А) физических (радиация, температура, электромагнитное излучение); Б) химических (вещества, которые вызывают отравление организма: алкоголь, никотин, колхицин, формалин); В) биологических (вирусы, бактерии).

Различают несколько классификаций мутаций. Классификация 1. Мутации бывают полезные, вредные и нейтральные. Полезные мутации: мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма (устойчивость тараканов к ядохимикатам). Вредные мутации: глухота, дальтонизм. Нейтральные мутации: мутации никак не отражаются на жизнеспособности организма (цвет глаз, группа крови). Классификация 2. Мутации бывают соматические и генеративные. Соматические (чаще всего они не наследуются) возникают в соматических клетках и затрагивают лишь часть тела. Они будут наследоваться следующим поколениям при вегетативном размножении. Генеративные (они наследуются, т.к. происходят в половых клетках): эти мутации происходят в половых клетках. Генеративные мутации делятся на ядерные и внеядерные (или митохондриальные). Классификация 3. По характеру изменений в генотипе мутации подразделяются на генные, хромосомные, геномные. Генные мутации (точковые) происходят в результате потери нуклеотида, вставки нуклеотида, замены одного нуклеотида другим. Эти мутации могут приводить к генным болезням: дальтонизм, гемофилия. Таким образом, генные мутации приводят к появлению новых признаков. Моногенных заболеваний в настоящее время описано несколько тысяч и они чрезвычайно разнообразны по фенотипическим проявлениям, поэтому классификация их возможна по определенным критериям, используемым врачами различных специальностей при работе с моногенными болезнями. Наследственными болезнями человека называют такие патологические состояния, причиной которых является изменение генетического материала. Если эти изменения происходят в элементарных единицах наследственности, которые называют генами, то возникают моногенные, или менделирующие (т.е. наследующиеся по правилам, открытие которых приписывается Грегору Менделю) наследственные болезни. Моногенных наследственных болезней к настоящему времени описано несколько тысяч и подробнее они будут обсуждаться в следующих главах книги, а в качестве примеров моногенных наследственных болезней можно привести такие заболевания, как ахондроплазия, при которой происходят поражение скелета, семейный поликистоз почек, врожденная катаракта, синдром Марфана (поражение скелета, сердца, глаз), наследственный панкреатит, муковисцидоз (системное поражение экзокринных желез, обычно проявляющееся хроническим обструктивным бронхолегочным процессом и нарушением работы желудочно-кишечного тракта), фенилкетонурия, проявляющаяся умственной отсталостью и психическими расстройствами, аденоматозный полипоз толстой кишки, гемофилия, основное проявление которой заключается в нарушении свертывания крови, спинальная амиотрофия, клинические симптомы которой включают мышечную слабость и атрофию мышц с последующим развитием контрактур суставов.

К этой группе заболеваний отно­сятся:

• — нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;

• — миотоническая  дистрофия  с миотонией, мышечной слабо­стью,  катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толе­рантностью к глюкозе,  умс­твенной отсталостью;

• — синдром Марфана — наследс­твенная болезнь соединитель­ной ткани. Наиболее специфи­ческими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболоч­ки;

• — синдром Элерса—Данло — врожденная гиперрастяжимость соедини­тельной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловлен­ным мутациями в разных коллагеновых генах;

• — фенилкетонурия, связанная с недостаточностью печеночного фермен­та фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровы­ми, но в первые же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клиничес­кие проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперреф­лексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;

• — муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит наруше­ние транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточ­ному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии брон­хов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;

• — адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпо­чечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожден­ной гиперплазии коры надпочечников — дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;

• — миопатия Дюшенна, вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X^21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;

• — гемофилия А — заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген располо­жен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличе­нии времени свертывания.