"Половые гормоны: эстрогены и синтетические аналоги нестероидной структуры. Строение, получение, особенности анализа".

Оглавление.

Теоретическая часть. 5

Введение. 5

Типы заместительной гормональной терапии. 10

Основные препараты женских половых гормонов – эстрогенов. Их синтетические аналоги. 12

Критерии действия эстрогенов. 20

Биотрансформация эстрогенов. 21

Связывание эстрогенов с белкам. 21

Натуральные и синтетические эстрогены. 22

Эстрадиол. 24

Фармакология 17β-эстрадиола. 25

Фармакокинетика 17β-эстрадиола. 25

Метаболизм. 26

Эстриол. 27

Практическая часть. 29

Синтез эстрогенов. 29

Физические свойства эстрогенов. 29

Идентификация подлинности эстрогенов. 30

Определение наличия примесей. 33

Количественое определение эстрогенов. 33

Хранение. 35

Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры. 36

Синтез аналогов эстрогенов нестероидной структуры. 37

Физические свойства синтетических аналогов эстрогенов. 38

Идентификация подлинности аналогов эстрогенов нестероидной структуры. 38

Установление наличия посторонних примесей. 42

Растения, содержащие фитоэстрогены. 43

Лекарственные препараты, содержащие фитоаналоги эстрогенов. 50

Список использованной литературы и интернент-ресурсов: 53

Цель: изучить половые гормоны эстрогены, а также их синтетические аналоги нестероидной природы: их виды, особенности использования, получение, виды анализа.

Задачи:

1. Изучить понятие о терапии женскими половыми гормонами;

2. Рассмотреть наиболее популярные существующие препараты стероидных и нестероидных аналогов эстрогенов;

3. Изучить особенности их действия на организм, метаболизм эстрогенов;

4. Изучить особенности синтеза, качественного и количественного анализов препаратов стероидных эстрогенов и их нестероидных аналогов;

5. Рассмотреть понятие о фитоэстрогенах, выяснить, в каком лекарственном растительном сырье они содержатся и в каких существующих лекарственных препаратах применяются.

Теоретическая часть. Введение.

Основным методом профилактики и коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов. Гормонотерапия в климактерии не преследует цель полного "замещения" утраченной гормональной функции яичников, а назначаются минимально-оптимальные дозы гормональных препаратов для профилактики и лечения климактерических расстройств.

В настоящее время ЗГТ в том или ином виде в пери- и постменопаузе получают 20 млн из 470 млн женщин нашей планеты. Частота и вариант, используемой ЗГТ, варьируют в значительных пределах (10-40%) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью медицинского общества и населения в целом. В Германии 40% женщин используют гормональные препараты, в основном в виде таблеток, в Скандинавских странах ими пользуются 30-40% женщин, в США - от 15 до 25%, в Англии - 10%, в Европе - 20%. Американцы, безусловно, предпочитают конъюгированные эстрогены, в Европе - эстрадиол-валерат. Число женщин, принимающих гормональные средства в перименопаузе, в России составляет 1-2%.

В нашей стране, к сожалению, до сих пор среди женщин и части врачей доминирует ложная точка зрения о том, что не следует вмешиваться в естественный биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении за инволюционными процессами. Нередко отмечается осторожное или негативное отношение к заместительной терапии гормонами, особенно назначаемой с профилактической целью. Однако число женщин, получающих гормонотерапию в пери- и постменопаузе, постоянно увеличивается, так как, с одной стороны, снижается негативное отношение медицинской общественности к гормонотерапии и, с другой стороны, достигнуты значительные успехи при применении данной терапии. Решение о том, каких женщин следует лечить, какими препаратами и в течение какого периода, зависит от таких факторов, как возраст женщины, история ее болезни, показания и противопоказания к проведению лечения, стоимость лечения и возможные побочные действия.

В зависимости от состояния пациенток перед врачом стоит непростая задача, заключающаяся в подборе заместительной терапии, что требует четкого прагматичного подхода, подкрепленного знаниями определенных принципов фармакологии ЗГТ. Несмотря на имеющийся широкий спектр гормональных препаратов, в клинической практике приходится учитывать эффекты эстрогенных и прогестагенных компонентов и их доз на сердечно-сосудистую и костную системы, метаболические процессы и функцию печени, так как одни из сочетаний могут быть благоприятны для профилактики кардиоваскулярных заболеваний, а другие могут оказывать нежелательный эффект на функцию печени и вызывать менструальноподобные выделения.

При обсуждении фармакокинетики половых гормонов с учетом различных способов применения и их потенциального клинического значения в заместительной гормональной терапии полезно иметь в виду некоторые характеристики физиологической модели циркулирующих эстрогенов и прогестерона.

В пременопаузе продукция эстрогенов яичниками в течение менструального цикла отличается большой изменчивостью. Уровень 17β-эстрадиола в плазме, самого активного эстрогена, секретируемого яичником, может в десятки раз увеличиваться в период между ранней фолликулярной и преовуляторной фазами менструального цикла (от 40 пг/мл (170 пмоль/л) или ниже и до 400 пг/мл (1400 пмоль/л) или выше). Наряду с этими циклическими изменениями в уровне эстрогенов отмечаются важные кратковременные колебания их концентрации (в течение часов), при которых изменения продукции и клиренса гормонов играют определенную роль. Уровень эстрона тоже изменяется циклично. Эстрон образуется главным образом в результате метаболизма 17β-эстрадиола, и, как правило, его концентрация остается ниже концентрации 17β-эстрадиола. Продукция последнего резко снижается до уровня 30 пг/мл после наступления менопаузы, в то время как уровень эстрона остается относительно высоким - в среднем около 40 пг/мл. Эстрогены, циркулирующие в крови женщин в постменопаузе, образуются главным образом в результате ароматизации андрогенов надпочечникового происхождения, в основном андростендиона, который превращается в эстрон, способный в дальнейшем к превращению в 17β-эстрадиол. Процессы ароматизации происходят в основном в жировой ткани, и таким образом концентрация эстрогенов остается относительно высокой у женщин с нарушением жирового обмена в постменопаузе.

У женщин, получающих ЗГТ, наблюдаются значительные колебания уровня эстрогенов в плазме крови. Эти различия не только индивидуальны, но и у каждой конкретной пациентки изменения уровня эстрогенов выражены в зависимости от времени. Хотя большинство фармакологических эффектов эстрогенов, в определенных пределах, зависит от их концентрации в плазме, часто невозможно точно определить и универсально оценить их "эффективный терапевтический уровень". В этом контексте уместно отметить, что доза эстрогенов, которая должна обеспечить эффективное предотвращение или лечение последствий постменопаузального дефицита эстрогенов, может быть разной в зависимости от выраженности климактерических расстройств. Например, у многих женщин вазомоторные симптомы удовлетворительно купируются при применении меньшей дозы эстрогенов, чем та, что необходима для эффективной профилактики потери массы костной ткани в постменопаузе.

Следовательно, возникает необходимость выбора оптимальных режимов ЗГТ с учетом системных изменений на фоне менопаузы, несмотря на то, что у всех женщин реакция репродуктивной системы однотипна - снижение функции яичников. Цель любой гормонотерапии должна, таким образом, состоять в определении наиболее приемлемой дозы, типа и пути введения стероидных гормонов, которые обеспечат оптимальный клинический успех с минимальными побочными действиями.

Знание фармакологии различных видов эстрогенов и прогестагенов позволяет клиницистам индивидуально подобрать препараты и режимы их назначения для лечения климактерических расстройств в зависимости от соматического и гинекологического статуса пациентки и возможных факторов риска. (1)

Общие понятия о гормонотерапии.

Гормонотерапия - лечебное применение продуктов внутренней секреции эндокринных желез (гормонов). Гормоны изготовляют из животного сырья и получают путем синтеза. Гормонотерапия может быть заместительной, стимулирующей, тормозящей и блокирующей.

Заместительная гормонотерапия должна быть постоянной, так как с прекращением приема препарата симптомы болезни возвращаются. Стимулирующая терапия препаратами гормонов яичника, эстрогенами и прогестероном имеет место при лечении овариальной гиперфункции с нарушением менструального цикла. К тормозящей и блокирующей гормонотерапии относится лечение дисфункциональных маточных кровотечений препаратами мужского полового гормона тестостерона. При лечении гинекологических больных широко применяются адренокортикотропный гормон (АКТГ), препараты кортизона, инсулин, питуитрин и другие.

Правильный выбор дозы гормонального препарата имеет большое значение для полноценного эффекта гормонотерапии. Дозы гормональных препаратов обозначают в единицах массы - для препаратов чистых гормонов и синтетических аналогов (синестрол X0,001 г, прегнин -0,05 г), и в условных биологических единицах действия (ЕД), например, фолликулин в ампулах по 1 мл с содержанием 5000, 10 000 и 50 000 ЕД.

Выбор метода введения зависит от сохранения активности гормональных препаратов. Препараты стойкие к воздействию ферментов пищеварительного тракта применяются внутрь в таблетках (синестрол, октэстрол - 0,001 г, диэтилстильбэстрол - 0,001 г и др.). Некоторые препараты, хорошо всасывающиеся слизистой оболочкой полости рта, применяются сублингвально в специальных таблетках (прегнин, метилтестостерон - 0,005). Наиболее распространенным методом гормонотерапии является парентеральное введение препаратов. В зависимости от растворимости гормональных веществ применяются водные растворы для подкожного и внутри мышечного введения и масляные растворы для внутри мышечного введения. Масляные растворы перед введением подогревают до температуры тела. Внутривенное введение применяют только для водных растворов (инсулин, гидрокортизон).

Современная гормонотерапия располагает препаратами с замедленным и удлиненным действием (эстрадиол дипропионат 0,1 % масляный раствор в ампулах по 1 мл, 17-оксипрогестеронкапронат 12,5 % масляный раствор по 1 мл В ампулах). Синтетические прогестины, состоящие из гестагенов и эстрогенов (инфекундин, эслютон, овулен, метрулен, ановлар) используются в гинекологии не только для контрацепции, но и для лечения дисфункциональных маточных кровотечений.

При уходе за больными, получающими гормональную терапию, сестра должна знать, что терапию женскими половыми гормонами проводят циклически: вслед за эстрогенами назначают прогестерон, доза гормональных препаратов понижается постепенно. Сестре необходимо четко фиксировать в истории болезни дозу и дату введения гормонального препарата.

Типы заместительной гормональной терапии.

1. Существуют следующие основные типы заместительной гормональной терапии:

2. Эстрогены – монотерапия;

3. Комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (Климонорм и т.д.);

4. Комбинация эстрогенов с андрогенами;

5. Реже монотерапия прогестагенами или андрогенами.

Препараты эстрогенов.

Препараты эстрогенов используются в заместительной гормональной терапии при лечении климактерических расстройств. "Натуральные" эстрогены - это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному.

В клинической практике используются следующие препараты эстрогенов:

1. Синтетический "натуральный" эстрадиол-17β.

2. Эстрадиола валерат, который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол.

3. Конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, так как их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин конъюгированные эквин-эстрогены (КЭЭ).

В течение последних 20-25 лет в Европе доминируют препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие эстрадиол-17β и эстрадиола валерат. Установлены оптимальные дозы эстрогенных препаратов для лечения типичного климактерического синдрома, для профилактики атеросклероза, остеопороза. Эти же дозы эстрогенов целесообразно назначать и при других показаниях. (2)