Министерство здравоохранения Российской Федерации

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Северный государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра  клинической фармакологии и фармакотерапии

Реферат на тему: "Выбор местного анестетика у детей, беременных и людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы"

Работу выполнила:

Давыдова А.Р.

студентка 3 курса, 5 гр.,

стомат. фак-та.

Проверила:

к.м.н., доцент кафедры

Белякова Ирина Вячеславовна

Архангельск 2016

Введение

Широкое использование ЛС при лечении беременных , а также детей и людей с различными соматическими патологиями - объективная реальность, определяемая наблюдаемым ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 3% всех врождённых пороков развития связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности истинного тератогена тали- домида*). В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих серьёзных осложнений ЛС затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, профессиональные вредности, алкоголизм и др.).

Особенности фармакокинетики лс у беременных

Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения. Во время беременности изменения объёма циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС.

•  Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

•  Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама - более чем в 3 раза).

Особенности метаболизма. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II - 12 ч и в III - 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путём дифференцировки трофобласта, ведущего своё происхождение от поверхностного клеточного слоя оплодотворённой яйцеклетки. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Существовавшее ранее предположение о том, что плацентарный барьер обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через неё ксенобиотиков.

Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. Такие питательные вещества как глюкоза, аминокислоты и витамины проходят через плаценту путём особых транспортных механизмов, которые протекают в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путём особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

Особенности всасывания. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС

абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося ЛС будет зависеть от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкого кишечника, конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.

Особенности распределения. Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии.

Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности.

ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказать значительное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плацента-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск воздействия их на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60- 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. ГЭБ у плода развит не полностью, поэтому концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого ЛС в плазме крови.

Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I триместра, однако, они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обуславливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р-450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что служит причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных ЛС, относимых иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация ЛС путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

Особенности выведения. Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики.

ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.