Лекция №10

Тақырыптың аты: «Комплемент жүйесі және оның иммундық реакциядағы рөлі»

Мақсаты: Комплемент жүйесінің анықтамасын сипаттау. Комплемент жүйесі қызметімен танысу. Комплемент жүйесінің активтену жолдарының механизмдерімен таныс болу.

Комплемент жүйесі деп – қан сарысу ақуызының жүйесінде гомеостазды қалыпты ұстауға маңызы зор көп құрылымды. Өзін жинақтауда белсенді, бөлек ақуыздан жинақталған құрлымға қосылып комплемент пен комплемент фракциясын құрайды. Комплемент жүйесі қан сарысуының ферменттік жүйесі. Оның негізгі қызметі антигендерді ыдырату.

Комплемент жүйесіне кіретін нәруыздарды комплементтің компоненттері деп атайды. Бұл тектес нәруыздарға жиырма комплемент кіреді. Комплементтің компоненттері активтенуге дейін белсенсіз түрде болады. Активтену басталғаннан кейін олар бір-бірімен тізбектесе байланысады, нәтижесінде бірқатар биологиялық қызметтерді атқаратын молекулалар мен кешендерді өндіреді.

Комплемент жүйесі ағзаның негізгі арнайы емес Гуморальдік қорғаныс факторларының бірі болып саналады. Комплементтің компоненттері мен оның рецепторлары, сонымен қатар активтену кезінде түзілетін фрагменттер мен кешендер көптеген үрдістерге қатысады және олар келесі әсерлерді шақырады:

• Микроорганизмді тікелей лизиске ұшырату;

• Фагоцитозды күшейту;

• Лейкоциттерді белсендіру және оларды қабыну ошағына тарту (хемотаксис);

• Кейбір вирустарды бейтараптау;

• Иммунды кешенді шақыру.

Комплемент жүйесінің барлық нәруыздарын, тежегіштерін, реттегіштерін және рецепторларын белгілейтін біртұтас жіктелу жүйесі енгізілген. Мәселен, комплементтің компонентін С әріпімен (ағылшынның complement деген сөзінен) және араб сандарымен белгілейді. Комплементтің тығыз негізгі компоненттері бар, олар С1, C2, C3 … C9 . Комплемент компоненттерінің сандық белгіленуі олардың ашылу хронологиясына сәйкес келгенімен активтенуге қатысу тәртібіне сәйкес келмейді. Ферменттік ыдырату нәтижесінде түзілген ферменттерді “а” және “b” әріптерімен белгілейді. Мысалы, C2a, C2b және басқа. “b” әріпімен мөлшері бойынша үлкен фрагментін белгілейді және ол компоненттің келесі компонентінің ыдырауына қатысады. Ал “а” әріпімен белгіленген фрагмент, әдетте ерігіш түрде кездеседі және оның хемотоксисті шақыру қабілеті бар. Біріккен фрагменттер ферменттік белсенділігі бар кешенді түзеді, оларды белгіленген жағдайда, кейде жоғарғы жағынан сызықша қояды. Комплементтің компоненттеріне арналған рецепторларды CR1, CR2 және т.б.белгілейді ( ағылшынның complement receptor деген сөзінен).

Комплемент нәруыздары тек қан сарысуында ғана емес, сонымен қатар биологиялық сөлдер мен тіндік сұйықтықтарда да кездеседі.

Комплементтің компоненттері анадан балаға плацента арқылы өтеді. Үш айлық нәрестелерде комплемент жүйесі нәруыздарының деңгейі ересек адамдардың деңгейіне сәйкес келеді. Комплемент жүйесінің активтену механизмдері

Қалыпты жағдайда комплемент нәруыздары қан сарысуында белсенсіз ізашарлар түрінде болады. Олардың микробтармен немесе иммундық кешендермен байланысуы каскадты активтену серпілісіне және белсенді компоненттердің жинақталуына алып келеді. Нәтижесінде, ферментативті серпіліс әсерінен, белгілі бір тәртіппен, компоненттердің ыдырауы басталады. Бір серпілістің өнімі келесі кезең үшін фермент түзеді. Активацияның басталуына шағын стимул себепші болады және оның кейбір кезеңдері калий және магний иондарына тәуелді.

Комплемент жүйесінің активтенуі геометриялық прогрессия заңы бойынша жүреді, яғни активацияның әрбір кезеңінде көптеген жаңа молекулалар қосылып отырады. Сондықтан тек бір C1 молекуласының активтенуі мыңдаған мембрананы зақымдайтын белсенді С5-9 кешендерінің (лизистік кешендер) түзілуіне алып келеді. Лизистік кешендер нысана жасушаның мембранасын зақымдайды.

Комплемент жүйесінің классикалық жолмен активтенуі

Комплемент жүйесінің классикалық жолмен активтенуі арнайы болып келеді, себебі оның басталуы үшін антиденелер қатысуы керек.

Комплементтің классикалық жолмен активтенуі иммундық кешендердің түзілуінен басталады. Бірақ, мұндағы маңызды жағдайдың бірі иммундық кешендердің құрамында иммуноглобулиндердің белгілі бір кластары мен подкластарына кіретін антиденелер болуы тиіс. Адамда оларға IgM, IgG1 және IgG3 жатады.

C1 молекуласы мен антиген антидене кешенінің байланысуы классикалық жолдың негізі болып табылады. Нәтижесінде комплемент жүйесінің активтенуі басталады. C1 компоненті C1g, C1r және C1s деген 3 суббірліктен тұрады. Олар активтенуге дейін қан плазмасында байланыспаған түрде кездеседі. Активация басталу үшін аталған үш суббірлік біртұтас кешен түрінде “жинақталуы” тиіс, яғни ферментативтік белсенділігі бар C1 молекуласы қалыптасуы керек. Бірақ суббірліктер “жинақталуы” үшін белгілі жағдайлар керек.

Біріншіден, комплемент жүйесі классикалық жолмен активтену механизмі басталу үшін антиген антиденемен байланысып, иммундық кешен түзілуі керек.

Екіншіден, C1g эффективті байланысу үшін СН2 доменде бір орталықтың болуы жеткіліксіз. Кем дегенде осындай екі орталық және олар бір-бірінен белгілі бір арақашықтықта болуы тиіс. Бұл арақашықтық 1000A ( 1°A= 10^-8 cм) артық болуы керек және ол қашықтықты “критикалық” деп атайды.

Комплемент жүйесінің альтернативті жолмен активтенуі

Комплементтің альтернативті жолмен активтенуі антиденелердің қатысуынсыз жүреді, яғни арнайы емес жол. Ол ағзаның арнайы емес иммунитетінің ең маңызды комплементтерінің бірі. Комплемент жүйесінің альтернативті жолмен активтенуінің классикалық жолдан айырмашылығы – активтену C3 компонентінен басталады, осыған байланысты C1, C4 және C2 компоненттері үрдіске қатыспайды. Бірақ альтернативті жолмен активтену міндетті түрде профердин жүйесінің нәруыздарының қатысуымен жүреді.

Көбінесе альтернативті жолмен активтенуді табиғаты бойынша бактериалды заттар, ең бірінішіден, бактериалды полисахаридтер мен липополисахаридтер, сондай-ақ бактериалды эндотоксиндер мен құрылымы бойынша полиамионды басқа да жоғары молекулалы заттар шақырады.

Өте аз жағдайда альтернативті жолмен активтену иммуноглобулиндердің полимерлі агрегаттарының (IgA және IgG) және агрегацияланған иммундық кешендердің қатысуымен жүруі мүмкін. Сонымен қатар, альтернативті жолмен активтену кейбір патологиялық үрдістер кезінде, әр түрлі ферменттердің әсерінен C3 компонентінің активтенуі және ыдырауы мүмкін. Әсресе, зақымдалған тіндердің протеазалары мен бактериалды протеазалары C3 компонентінің активтенуін шақыруы ықтимал.

Комплемент жүйесінің лектинді жолмен активтенуі

Комплемент жүйесін антиденелердің қатысуынсыз кейбір липидтер мен көмірсулар шақыра алады. Мысалы, маноза. Комплемент жүйесінің лектиндер жолмен активтенуі маннанбайланыстырушы лектиннің (МCL – monnose – binding lectin)микробты жасушаның беткей құрылымдық көмірсуларымен, соның ішінде, моназа қалдықтарымен байланысуынан басталады.

Екіншілік құрлысы бойынша МСL С1g суббірлігіне ұқсас. Микробты жасушамен байланысқаннан кейін MCL протеазаны белсендіретін қабілетке ие болады, яғни С4 және C2 компонеттерінің активтенуімен ыдырауын шақырады, оның салдарынан комплемент жүйесінің келесі кезеңдері іске қосылады. Лектинді жолдың одан кейінгі кезеңдері толығымен комплементтің классикалық жолмен активтенуіне сәйкес келеді. Комплемент жүйесін антиденелердің қатысуынсыз кейбір липидтер мен көмірсулар шақыра алады. Мысалы, маноза. Комплемент жүйесінің лектиндер жолмен активтенуі маннанбайланыстырушы лектиннің (МCL – monnose – binding lectin)микробты жасушаның беткей құрылымдық көмірсуларымен, соның ішінде, моназа қалдықтарымен байланысуынан басталады.

Екіншілік құрлысы бойынша МСL С1g суббірлігіне ұқсас. Микробты жасушамен байланысқаннан кейін MCL протеазаны белсендіретін қабілетке ие болады, яғни С4 және C2 компонеттерінің активтенуімен ыдырауын шақырады, оның салдарынан комплемент жүйесінің келесі кезеңдері іске қосылады. Лектинді жолдың одан кейінгі кезеңдері толығымен комплементтің классикалық жолмен активтенуіне сәйкес келеді.

Комплемент жүйесінің нәруыздарына рецепторлар

Компонент фрагменттері мен кейбір бос компоненттер, қатар бактериялардың,вирустардың,саңырауқұлақтардың және жасушалардың бетінде фиксацияланған фрагменттер көптеген жасуша бетіндегі комплементке арналған мембранды рецептормен байланысады.

Комплемент компоненттерінің фрагменттеріне арналған рецепторлар екі тұқымдастыққа жатады: комплементтің активтенуін реттегіштер тұқымдасатығы (RCA – regulators of complement activation) және b2 – интегриндер тұқымдастығы.

СR1 (CD35). Малекулалық салмағы 160 -250 кД. Бұл рецептор С3b, C4b, iC3b фрагментері байланыстырады және жасушаларда кеңінен тараған. Олар: макрофагтар мен неитрофилдер, В – лимфоциттер, фолликулярлы дендритті жасушалары және эритроциттер.

CR2 (CD21). Бұл рецептор көбіне В – лимфоциттер мен фолликулярлы дендритті жасушаларда кездеседі. В – лимфоциттерде CR2 рецепторы Энштейн Барр вирусы үшін лиганда қызметін атқарады.

СR3 және CR4. Екі рецептор да мононуклеарлы фагоциттерде, фолликулярлы және басқа да дендритті жасушаларда сонымен қатар NK – жасушаларда кездеседі.

Бақылау сұрақтары:

1. Комплемент жүйесі және оның иммунологиялық реакциялардағы рөлі

2. Комплемент жүйесінің негізгі қызметі

3. Комплемент жүйесі қандай жолдармен белсендіріледі?

4. Комплемент жүйесі активациясының альтернативтік жолы

5. Комплемент жүйесі активациясының классикалық жолы

6. Қандай құраушылар комплемент активациясының классикалық жолына қатыспайды?

7. С1 қайда синтезделеді?

№11 Дәріс

Тақырыптың аты: «Мононуклеарлы фагоциттер жүйесі».

Мақсаты: Фагоциттер анықтамасын сипаттау. Ашылу тарихымен танысу. Фагоциттердің негізгі функцияларын білу. Фагоциттер түрлерін сипаттау.

Фагоциттер – фагоцитозға қабілетті және арнайы органеллалардан тұратын (лизосомалардан) жасушалар. Қозғалыстағы қан жасушасы мен ұлпалардың қорғаныс ролін 1888 жылы Мечников ашқан. Ол сол жасушаларды фагоциттер деп атады. Иммунитеттің фагоциттік теориясын қалыптастырды. Ағзадағы барлық фагоцитті жасушалар Мечниковтың тұжырымы бойынша макрофагтар мен микрофагтарға бөлінеді. Микрофагтарға қанның полиморфтық-ядролы гранулоциттер, нейтрофилдер, эозинофилдер және базофилдер жатады. Ағзаның әр түрлі ұлпаларындағы макрофагтар (біріктіргіш ұлпалар, бүйрек, өкпе, т.б.) қан моноциттері мен сүйек кемігі жілікпен бірігіп (промоноциттер мен моноблстар) ерекше мононуклеарлы фагоциттер жүйесін (МФЖ) құрайды. Филогенетикалық тұрғыдан МФЖ ең ежелгі жүйе. Ол өз онтогенезінде ерте қалыптасып, белгілі жас ерекшелігіне ие болады.

Түйіршік- және моноцитпоэзының бірден-бір жалғастырушысы мен полипотентті түзуші жасуша болып табылады – шығу тегі ортақ миелоидті макрофагтар мен микрофагтар.

Перефириялық қанда моноцитке қарағанда (1 – 6% ) гранулоцит көптеу (60 – 70% қандағы бар лейкоциттен). Алайда моноциттердің циркуляциясының ұзақтығы ( полупериод 22 сағат) гранулоциттерде (6.5 сағат ) қарағанда басым. Ірі жасушалы моноциттер қандағы гранулоциттерден айырмашылығы өз жолынан бөлініп, өзіне сәйкесінше микроқоршау нәтижесінде макрофагтық ұлпа түзеді. Қан тамырында орналасқан мононуклеарлы фагоциттер қандағыға қарағанда он шақты есе артық. Әсіресе онымен бүйрек, өт, өкпе бай келеді.

Барлық фагоцитті клеткалардың негізгі функциялары мен құрылымы метаболиттік процесіне ұқсас. Барлық фагоциттердің сыртқы плазматикалық белсенді құрылымы. Ол жаңарып отыратын спецификалық рецепторлар мен антигендік маркерлерді өзіне ала жүріп, айқын қабаттармен ерекшеленеді. Фагоциттер ферменттерге бай бола отырып, жоғары дәрежелі лизосом аппараттарымен қамтамсы етіледі.

Лизосомалардың фагоциттер функциясына белсенді кірісуі оның мембранасы фагасоманың сырт мембранасымен қосыла алуында.

Ақыр соңында жасушалардың дегрануляциясы мен жасушаның сыртқы кеңістігінде лизосома ферментінің секрециясына қатысады.

Фагоциттердің үш функциясы:

1. Ұлпаның ыдырауы мен ағзаның инфекциялық агенттерден тазалау. Қорғаныс.

2. Фагоцит мембранасына енгізуші лимфоцит, антигенді эпитопты презинтациялау.

3. Секреттік , лизосом ферменттің секрециясы мен т.б. биологиялық активті заттар, яғни иммуногенезде маңызды роль атқаратын – цитокинде

Фагоцитоздың мынадай өтпелі кезеңдері бар:

• Хемотаксис – қоршаған ортадағы химиялық градиент хемотрактанттарға фагоциттерің мақсатты қозғалысы.

• Адгезия ( жобалау, бекіту) – белгілі рецепторлармен байланысты, алайда бейспецификалық физико-химиялық заңдармен жүруі мүмкін. Адгезия эндоцитозға ұқсас (жалмап алу).

• Эндоцитоз – маманданған фагоцитоздың негізгі физиологиялық функциясы. Фагоцитоз диаметрі 0,1 мкм сіңірсе, пиницитоз одан кіші молекула мен бөлшекті сіңіреді. Фагоцитоз көмірсудың инертті бөлігін, карминдерді жалмап алуға қабілетті.

• Ішкі жасушалық қорыту жұпталған бактериялар және т.б. объектілердің көп мөлшері айқындалғаннан кейін басталады. Ол фагасом мен лизисом қосылу нәтижесіндегі фаголизосомада өтеді. Фагоцитке ұсталған микрооргонизмдер микробиоцитті механизм жібергеннен кейін өледі. Оттегіге тәуелді микробиоциттік механизмдар бар, олар «қышқыл жарылысымен »байланысты негізгі орталығы ақуыз, фермент (бірге лизосом), фагасомаға лизосомамен қосылған соң түседі. Ішкі жасушалық микроорганиздар фагоциттерге ұсталса онда фагоциттер олардың вируленттігі мен ішкіжасушалық паразитизмге байланысты ажыратады.

Анықталмаған фагоцитоз. Көптеген вирулентті бактериялар өлмей фагоциттердің ішінде үнсіз тіршілік ете береді. Факультативті және облигатты ішкі жасушалық паразиттер эндоцитоздан кейін фагоцит ішінде өмірін сақтап, фагоцитте дами отыра, олардың бұзылуы мен өліміне алып келеді. Фагоциттік микроорганизмдер өмірін сақтауға әр түрлі механизмдерге ие. Кейбір патогенді агенттер лизосома мен фагосоманың бірігуіне жол бермесе токсиплазмалар, туберкулездің микобактериясы, келесілері лизосомды ферменттерге төзімді болады (гонококкалар, стафилакоккалар, стрептококкалар, т.б.), ал басқа түрлері эндоцитоздан кейін фагосоманы тастап, микробиоцитті фактордан қалады және көпке дейін фагоцит цитоплазмасында персиеттенейді (риккетоилер, т.б.). Бұл жағдайда фагоциттер де аяқсыз қалады.

Макрофагтардың қызметін көрсететін микроорганизмдердің сыртқы мембранасын антигендік эпитоптары фиксациялардан тұрады.

Секреторлық қызметі – фагоцит секрецияының биологиялық белсенді заты цитокинге байланысты. Оған қатысты заттар пролиферация, дифференцияция, фагоцит қызметтері, лимфоциттер және фибробласттар, т.б. жасушалар реттегіш қызмет атқарады. Олардың арасында макрофаг секрецияын атқаратын интерлейкиннің орны бөлек. Ол Т- лимфоцит, соған қоса интерлейкин 2 (ИЛ-2) өнімін белсендендіреді.

Соған қоса фагоциттер көп өнімдерді синтездеп, секрециялайды. Белсенділігі, эффектілігі антибактериалды, антивирустік, антитоксикалық болып табылады. Оларға оттегі радикалы, комплимент құрлымы, лизоцим және т.б. лизосомдық ферменттер, интерферон жатады. Осы факторларға сүйене, фагоциттер фаголизосомалардағы бактерияларды өлтіреді және жақын орналасқан микроортадағы жасушаларды да құртады. Осылай фагоциттік жасушалар қаыну мен регенерацияда инфекцияға қарсы, жасушалық иммунитеттің спецификалық реакциясы, иммуногенезде яғни, ағза гомеостазын сақтайды. Жарақат ошағында фагоцит қызметі белсенді. Фагоциттер қатысуымен жүретін қабыну реакциясы ағзаны қоздырушыдан тазалауға жеткіліксіз болса, онда макрофагтардың секреторлық өнімі лимфоциттер мен спецификалық иммундық жауаптың индукциясын шақырады.

Бақылау сұрақтары:

1. Моноциттер дифференцировкасының негізгі кезеңдері

2. Макрофагтардың негізгі қызметін атаңыз

3. Фагоцитоз қызметін атаңыз

4. Иммундық жауапта мононуклеарлық фагоциттер жүйесінің қызметі

5. Антигенді таныстыру механизмін түсіңдіріңіз

6. Фагоциттердің негізгі үш функциясына тоқталыңыз.

№12 Дәріс

Тақырыптың аты: «Ісікке қарсы иммунитет».

Мақсаты: Ісікке қарсы иммунитет анықтамасы, тарихын сипаттау. Ісік антигендерімен танысу.