1.2. Лігнінова проба – утворення основ Шиффа оранжево-червоного забарвлення.

Специфічні реакції:

2. Реакція на наявність сульфамідної групи.

З розчином купруму (ІІ) сульфату утворює осад жовтувато-зеленого кольору, який швидко переходить у коричневий.

3. З розчином окисненого натрію нітропрусиду утворює фіолетове забарвлення.

Кількісне визначення.

Нітритометрія або інші методи визначення сульфаніламідів (алкаліметрія, броматометрія).

Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла.

Застосування. При пневмококових, стрептококових, менінгококових інфекціях, сепсисі, гонореї, при інфекціях, викликаних кишковою паличкою.

Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum)

Властивості.

Опис. Білий, іноді з жовтуватим відтінком порошок без запаху.

Розчинність. Практично не розчинний у воді, малорозчинний у спирті, легко розчинний у кислоті хлороводневій розведеній та розчинах лугів.

Ідентифікація.

1. Загальні реакції - на первинну ароматичну аміногрупу :

1.1. Реакція утворення азобарвника - діазотування з наступним азосполученням з фенолом (β-нафтол).

1.2. Лігнінова проба – утворення основ Шиффа.

2. Специфічна реакція:

З розчином купруму (ІІ) сульфатом лікарський засіб утворює аморфний осад брудно-жовтого кольору з зеленим відтінком.

Кількісне визначення.

Нітритометрія та інші методи визначення сульфаніламідів (алкаліметрія, броматометрія).

Зберігання. У захищеному від дії світла місці.

Застосування. Антибактеріальний засіб тривалої дії для лікування пневмоній, бронхітів, тонзилітів, гнійних отитів та інше.

Сульфален за класифікацією відноситься до другої групи сульфаніламідних ЛЗ – гетероциклічні (R) похідні тому, що сульфален є похідним сульфаніламіду, у якого атом Гідрогену сульфамідної групи заміщений на метоксипіразин (похідне шестичленного гетероциклу з двома гетероатомами – атомами Нітрогену в положенні 1,4).

Властивості.

Опис. Білий, інколи з жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху.

Розчинність. Практично не розчинний у воді, легкорозчинний у розчинах лугів і кислот.

Ідентифікація.

1. Загальні реакції - на первинну ароматичну аміногрупу :

1.1. Реакція утворення азобарвника - діазотування з наступним азосполученням з фенолом (β-нафтол). Утворюється азобарвник вишнево-червоного кольору з осадом оранжево-червоного кольору.

1.2. Лігнінова проба – утворення основ Шиффа оранжево-червоного забарвлення.

2. Специфічна реакція - з розчином купруму (ІІ) сульфату сульфален утворює осад брудно-зеленого кольору, що переходить у зеленкувато-блакитний.

Кількісне визначення.

Нітритометрія та інші методи визначення сульфаніламідів.

Зберігання. У захищеному від світла місці.

Застосування. Антибактеріальний засіб тривалої дії, який застосовується при інфекціях органів дихання, сечових шляхів, жовчних шляхів, гнійної інфекції різної локалізації.

Кольорова реакція з розчином купруму (ІІ) сульфату для розрізняння один від одного сульфаніламідних препаратів:

Сульфацил-натрій	норсульфазол	сульфадимезин	сульфадиметоксин	сульфален
Осад блакитно-зеленого кольору, не змінюється при стоянні	Осад брудно-фіолетового кольору	Осад жовтувато-зеленого кольору, який переходить в коричневий	Аморфний осад брудно-жовтого кольору з зеленим відтінком	Осад брудно- зеленого кольору, що переходить у зеленкувато-блакитний

Найпростішою амінокислотою ароматичного ряду є амінобензойна кислота.

Із трьох можливих її ізомерів цікавість для медицини має п-амінобензойна кислота (вітамін Н₁):

п-амінобензойна кислота

Вона є структурним елементом фолієвої кислоти (вітамін Вс), яка входить до складу ферментативного комплексу, необхідного для життєдіяльності організмів (зокрема, є фактором росту бактерій).

В медичній практиці застосовують лікарські засоби, похідні п-амінобензойної кислоти, які являють собою естери (складні ефіри п-амінобензойної кислоти). Вони мають місцево- анестезуючу дію та ввійшли в медичну практику як місцевоанестезуючі засоби.

Загальна формула:

де R – залишок спирту.

Ці лікарські засоби є синтетичними замінниками кокаїну, який був першим анестетиком.

Кокаїн – це метиловий ефір бензоїлекгоніну:

Передумовою створення цієї групи синтетичних ЛЗ стала та обставина, що природний алкалоїд кокаїн, який застосовувався в медицині як месцевоанестезуючий засіб, не задовольняв медицину внаслідок недоліків, головними з яких є:

• наркотична залежність (кокаїнізм);

• висока токсичність;

• недосяжність природного джерела кокаїну та невеликий вміст діючої речовини.

Ці недоліки спричинили виникнення необхідності у його заміні синтетичними засобами.

Після вивчення будови молекули кокаїну, продуктів його розпаду та фармакологічної дії, було встановлено, що анестезуючий ефект зумовлений не всією молекулою кокаїну, а окремим її структурним фрагментом, так званим анестезіоформним угрупуванням (позначено штриховою лінією в структурі молекули кокаїну), який являє собою складний ефір бензойної кислоти та аміноспирту пропанолу. Це угрупування є в структурі кокаїну, воно міститься і в синтетичних замінниках кокаїну.

На основі цих досліджень була створена група синтетичних анестезуючих ЛЗ, які є складними ефірами п-амінобензойної кислоти. Основними препаратами цієї групи є анестезин, новокаїн та дикаїн. Перевага цих сполук перед кокаїном полягає в тому, що ці препарати доступні для синтезу, менш токсичні, не викликають залежності і не дають побічних ефектів. Виключення складає дикаїн, токсичність якого перевищує токсичність кокаїну у 10 разів.

Хімічні властивості цих лікарських засобів обумовлені наявністю в їх структурі:

• первинної чи вторинної (дикаїн) ароматичних аміногруп;

• складноефірною групою;

• третинним атомом азоту в аліфатичному ланцюгу ;

• хлорид-іону для солей.

Саме ці структурні фрагменти приймають участь в реакціях оцінки тотожності (якісному аналізі) та кількісному визначенні.

За рахунок неподіленої електронної пари атому азоту в первинній ароматичній аміногрупі та в третиній аміногрупі бічного ланцюга (основність аліфатичних амінів значно вища, ніж у ароматичних ), вони можуть приєднувати протон, виявляючи основні властивості та утворювати солі (гідрохлориди).

Естери п-амінобензойної кислоти маючи близькість в хімічній структурі дають ряд загальних реакцій, як наприклад:

За рахунок наявності первинної ароматичної аміногрупи	За рахунок наявності ароматичного кільця
утворення азобарвника (виключення – дикаїн, тому що він є вторинний ароматичний амін); утворення основ Шиффа – конденсація з альдегідами реакції окиснення (деякі ЛЗ , які мають в своєму складі ароматичну аміногрупу легко окиснюються за рахунок окиснення цієї групи ).	маючи ароматичне кільце, в якому порушена рівномірність розподілу π-електронів завдяки наявності ароматичної аміногрупи, вони можуть бромуватися, нітруватися, сульфуватися.

Ці загальні реакції лежать і в основі методів їх кількісного визначення – нітритометрія, броматометрія та інші.

Окрім загальних реакцій кожному препарату притаманні специфічні реакції, обумовлені характером функціональних груп в молекулі.

Анестезин відрізняється від інших ЛЗ дуже малою розчинністю у воді. Він є слабка основа, солі його нестійкі, швидко гідролізуються і не можуть існувати (тому анестезин як ЛЗ застосовується у вигляді основи). Новокаїн і дикаїн мають більш сильні основні властивості і в медицині використовуються у вигляді солей, які є гідрохлоридами, і вони навпаки, дуже легко розчинні у воді і мають кислу реакцію (солі утворені слабкою основою та сильною кислотою). Всі ці препарати дуже легко розчинні у спирті. Анестезин легко розчинний в хлороформі та ефірі. Новокаїн та дикаїн мало розчинні в хлороформі і ефірі.

Добування. Вихідною речовиною є толуол, який спочатку нітрується, а далі утворений п-нітротолуол окиснюється дихроматом калію до п-нітробензойної кислоти. Отриману п-нітробензойну кислоту естерифікують етиловим спиртом в присутності кислоти сульфатної. Етиловий ефір відновлюють залізними ошурками в присутності оцтової кислоти:

Властивості.

Опис. Білий кристалічний порошок без запаху, слабо гіркий на смак. Викликає на язиці почуття заніміння.

Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, легкорозчинний у спирті, ефірі, хлороформі, важкорозчинний у жирних оліях і кислоті хлористоводневій розведеній.

Ідентифікація.

1. Реакції на первинну ароматичну аміногрупу:

1.1 Реакція утворення азобарвника вишнево-червоного кольору (діазотування з нітритом натрію в кислому середовищі з подальшим азосполученням утвореної діазосполуки з ß-нафтолом):

^{діазосполука ß-нафтол азобарвник вишнево-червоного кольору (сіль діазонію)}

1.2. Реакція конденсації з ароматичними альдегідами з утворенням основ Шиффа жовто-оранжевого кольору (в експрес-аналізі – лігнінова проба):

2 . Реакція ідентифікації на складноефірну функціональну групу (гідроліз).

У результаті лужного гідролізу утворюється продукт реакції - етанол, який ідентифікують за йодоформною пробою (з`являється жовтий осад та характерний запах йодоформу):

^{йодоформ (жовтий осад)}

3. Реакція окиснення хлораміном за наявності розбавленої хлористоводневої кислоти та в присутності ефіру. Продукти окиснення забарвлюють ефірний шар в оранжевий колір. За методикою ДФУ субстанцію окислюють хром (VІ) оксидом.

Деякі лікарські засоби з первинною ароматичною аміногрупою легко окиснюються навіть оксигеном повітря з утворенням забарвлених продуктів.

Кількісне визначення.

1. ДФУ. Нітритометрія, пряме титрування за первинною ароматичною аміногрупою, індикатор зовнішній – йодидкрохмальний папір , s=1. Методика – див. лекція №8 (кількісне визначення парацетамолу).

Або внутрішні індикатори – тропеолін 00 в суміші з метиленовим синім (перехід забарвлення від червоно-фіолетового до блакитного).

2. Броматометрія, зворотне титрування,s=1,5 (1/4). Грунтується на реакції бромування ароматичного ядра.

Хід визначення: До розчину речовини, що визначається (наважки), додають калію бромід KBr , надлишок першого робочого розчину - розчину калію бромату KBrO₃ (зворотне титрування) і розчин сульфатної кислоти – відбувається окисно-відновна реакція з виділенням вільного брому:

Бром, який виділився вступає в реакцію електрофільного заміщення - реакцію бромування:

Надлишок брому, що залишився в розчині, визначають йодометрично - додають калію йодид ,сильно збовтують і знову залишають на 10 хв у темному місці для проходження окисно-відновної реакції з виділенням вільного йоду:

Йод , що виділився, відтировують другим робочим розчином – титрантом – розчином натрію тіосульфату:

синє забарвлення безбарвний розчин

3. Йодохлорометрія, зворотне титрування, s=1/2. Ґрунтується на реакції йодування ароматичного ядра:

Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла. Список Б.

Застосування. Використовується у вигляді 5-10% мазі або присипки при кропивниці чи захворюваннях шкіри, які супроводжуються сверблячкою, а також для знеболювання поранених і виразкових поверхонь. При захворюваннях прямої кишки застосовують свічки. Перорально призначають у таблетках при спазмах і болях у шлунку та інше.

Вищі дози. Разова – 0,5 г, добова – 1,5 г.

Добування.

Синтезують прокаїну гідрохлорид з анестезину реакцією переестерифікації ß-діетиламіноетанолом у присутності натрію алкоголяту.

Діетиламіногрупа в бічному ланцюгу молекули новокаїну виявляє більш сильні основні властивості у порівнянні з ароматичною аміногрупою, що забезпечує можливість утворення стійких водорозчинних солей з кислотами.

Отриману основу новокаїна переводять в хлорид дією розрахованої кількості спиртового розчину хлористоводневої кислоти:

Оскільки лікарський засіб є сіллю (прокаїну гідрохлорид) – він легко розчиняється у воді і це дає можливість застосовувати його у розчинах для ін`єкцій, що є перевагою перед анестезином.

Властивості. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Гігроскопічний. На язиці викликає почуття заніміння. Дуже легко розчинний у воді, розчинний у 96% спирті, практично не розчинний в ефірі. Водні розчини мають кислу реакцію (рН у межах 5,0 – 6,5). Кисла реакція середовища зумовлена тим, що новокаїн являє собою сіль слабкої органічної основи і сильної хлористоводневої кислоти.

Ідентифікація.

1. За фізико-хімічними константами: температура плавлення, ІЧ-спектроскопія.

2. Реакції на первинну ароматичну аміногрупу (утворення азобарвника та реакція конденсації з альдегідами) див. анестезин.

3. Реакція окиснення калію перманганатом.

До розчину субстанції додають кислоту сульфатну розведену і розчин 0,1 М калію перманганату – розчин швидко знебарвлюється (відмінність від інших анестетиків).

4. Реакція нітрування ароматичного ядра концентрованою нітратною кислотою.

До субстанції додають кислоту нітратну димлячу і упарюють насухо на водяній бані (нітрують) - утворюється нітросполука жовтого кольору, охолоджують і залишок розчиняють в ацетоні. До одержаного розчину додають розчин калію гідроксиду спиртового (проводять реакцію ідентифікації на нітрогрупу ) – утворюється калієва сіль аци-нітроформи орто-хіноїдної будови коричнювато-червоного забарвлення:

^{калієва сіль аци-нітроформи коричнювато-червоного забарвлення}

^{нітросполука аци-нітроформа}

Утвореним нітросполукам за рахунок наявності рухомого гідрогену аміногрупи притаманне явище нітро-ацинітро-таутомерії – швидке оборотне перенесення гідрогену від аміногрупи до однієї з нітрогруп з утворенням аци-нітроформи . Таким чином, нітросполуки існують в розчинах у вигляді двох таутомерних форм – нітроформа та аци-нітроформа. В лужному ж середовищі рівновага зміщується в сторону аци-нітроформи, що зумовлює появу певного забарвлення (аци-нітроформи як правило мають забарвлення).

5. Субстанція дає характерну реакцію на хлориди з розчином арґентуму нітрату – утворення білого сирнистого осаду аргентуму хлориду:

CI^¯ + AgNO₃ → AgCI↓ + NO₃¯

7. Нефармакопейні реакції:

7.1. Реакція з розчином натрію гідроксиду.

При додаванні розчину натрію гідроксиду виділяється основа новокаїну – масляниста рідина:

7.2. Реакція окиснення пергідролем за наявності конц. сульфатної кислоти. З`являється бузкове забарвлення.

Кількісне визначення.

1. Нітритометрія, пряме титрування за первинною ароматичною аміногрупою, індикатор зовнішній – йодидкрохмальний папір , s=1. Реакції див. анестезин.

Або внутрішній індикатор – тропеолін 00 в суміші з метиленовим синім. Титрування ведуть до зміни забарвлення з червоно-фіолетового до блакитного.

2. Алкаліметрія, пряме титрування натрію гідроксидом за зв`язаною кислотою хлористоводневою. Титрування ведуть у присутності хлороформу, який екстрагує основу новокаїну, що виділяється під час титрування, індикатор – фенолфталеїн, s=1.

3. Аргентометрія, метод Фаянса за зв`язаною кислотою хлористоводневою (методика – див. лекція №2). Індикатор – бромфеноловий синій. Ґрунтується на осадженні хлорид-йона зв`язаної кислоти хлористоводневої стандартним розчином арґентуму нітрату за наявності кислоти оцтової. s=1.

CI^¯ + AgNO₃ → AgCI↓ + NO₃¯

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, що захищає від дії світла (можливий гідроліз та окиснення препарату). Список Б.

Застосування. Місцевоанестезуючий засіб. Лікарські форми – порошок, розчини для ін`єкцій, мікстури.

В процесі зберігання готових ЛЗ - розчинів новокаїну для ін`єкцій за рахунок лужності скла можуть проходити наступні хімічні процеси з руйнуванням лікарського засобу:

Для попередження цих хімічних процесів розчини новокаїну для iн’єкцiй готують з додаванням стабілізатора. Як стабiлiзатор використовують 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої, який додають у кiлькостi, необхiднiй для створення оптимального значення рН (З,8—4,5), що забезпечує стабiльнiсть розчину новокаїну.

Необхiдна кiлькiсть (мл) стабiлiзатора залежить вiд концентрації новокаїну в розчинi. Так, для стабiлiзацiї 0,25, 0,5, 1, 2% розчинiв добавляють вiдповiдно 3, 4, 9, 12 мл 0,1 М розчину кислоти хлороводневої на 1 л iн’єкцiйного розчину.

Для кiлькiсного визначення стабiлiзатора 10,00 мл розчину титрують 0,01 М розчином натрiй гiдроксиду до появи жовтого забарвлення, iндикатор — метиловий червоний. На титрування має витрачатися відповідно до зазначених концентрацій 0,25-0,35; 0,35-0,45; 0,85-0,95; 1,15-1,25 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду. Визначення проводять до стерилізації розчину.

В організмі новокаїн відносно швидко гідролізується, утворюючи п-амінобензойну кислоту і діетиламіноетанол. Сульфаніламіди за хімічною будовою схожі з п-амінобензойною кислотою, яка, вступаючи з ними в конкурентні відносини, послаблює їх антибактеріальну дію. Таким чином, при одночасному застосуванні новокаїну та сульфаніламідів знижується антибактеріальна дія останніх, тобто новокаїн має антисульфаніламідну дію.

Новокаїн широко використовують для інфільтраційної анестезії та спинно-мозкової анестезії у вигляді 0,25-0,5% водних розчинів, а також 1-2% розчинів.

Властивості.

Опис. Білий кристалічний порошок без запаху.

Розчинність. Легкорозчинний у воді та спирті, важкорозчинний у хлороформі, практично не- розчинний в ефірі.

Ідентифікація.

1. Субстанція не дає за звичайних умов реакцій, характерних для первинної ароматичної аміногрупи (утворення азобарвника, конденсація з альдегідами), оскільки в молекулі дикаїна немає первинної ароматичної аміногрупи.

Дикаїн містить вторинну ароматичну аміногрупу і відноситься до вторинних ароматичних амінів.

2. Ідентифікація продуктів лужного гідролізу дикаїну (реакція на вторинну ароматичну аміногрупу).

Спочатку проводять лужний гідроліз (препарат як і інші ЛЗ цієї групи є складний ефір):

При підкисленні випадає білий осад п-бутиламінобензойної кислоти, який розчиняється в надлишку кислоти хлористоводневої:

^{п-бутиламінобензойна кислота}

Під дією натрію нітриту випадає осад N-нітрозосполуки цієї кислоти ( вторинні аміни при взаємодії з натрію нітритом утворюють не діазосполуки, а нітрозоаміни):

^{N-нітрозосполука}

На відміну від новокаїну та анестезину дикаїн з натрію нітритом в кислому середовищі утворює не солі діазонію, а нітрозоаміни. Таким чином, можна відрізнити дикаїн від інших ЛЗ цієї групи за ідентифікацією продуктів лужного гідролізу.

3. Реакція нітрування ароматичного ядра дикаїну концентрованою нітратною кислотою з подальшим утворенням калієвої солі аци-нітроформи орто-хіноїдної будови криваво-червоного кольору. Методика проведення реакції аналогічна до прокаїну гідрохлориду.

3. Субстанція дає характерну реакцію на хлориди:

CI^¯ + AgNO₃ → AgCI↓ + NO₃¯

Кількісне визначення.

1. Нітритометрія, пряме титрування із зовнішнім або внутрішнім індикатором,s=1.

Титрують стандартним розчином натрію нітриту в кислому середовищі і відбувається нітрозування вторинної ароматичної аміногрупи:

2. Алкаліметрія, пряме титрування натрій гідроксидом за зв`язаною кислотою хлористоводневою. Титрування ведуть у присутності хлороформу, який екстрагує основу, що виділяється під час титрування, індикатор – фенолфталеїн, s=1.

3. Аргентометрія, метод Фаянса за пов`язаною кислотою хлористоводневою з індикатором бром феноловим синім, s=1

CI^¯ + AgNO₃ → AgCI↓ + NO₃¯

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, що захищає від дії світла. Список А.

Застосування. Місцевоанестезуючий засіб. Дикаїн за силою дії перевищує новокаїн, але в 10 разів токсичніший, ніж новокаїн . Застосовують для поверхневої анестезії слизових оболонок в офтальмологічній і оторингологічній практиці

Література:

1. Ніжник Г.П. Фармацевтична хімія: підручник. - К.: ВСВ «Медицина», 2010. 352 с.

2. Фармацевтична хімія. За заг. ред. Проф. Безуглого П.О.- Вінниця, НОВА КНИГА,2006.- 552с.

3. Безуглий П.О., Грудько В.О., Леонова С.Г. та ін. Фармацевтичний аналіз. - X.: НФАУ,

2001. -240 с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия - М.: Высш. пік., 1985. - 768 с.

5. Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1985. - 480 с.

6. Прокопенко Т. С., Проценко Р. О. Фармацевтична хімія: Навч. посібник.- X.: Вид-во НФАУ,

2001. 142 с.

7. Державна Фармакопея України.-Іе вид.-РІРЕГ, 2001. - 556 с.

Питання для самопідготовки:

1. Що таке первинні ароматичні аміни? Найпростіший їх представник.

2. Реакції ідентифікації на первинну ароматичну аміногрупу. Способи добування, властивості, ідентифікація, кількісне визначення, умови зберігання та фармакологічна дія парацетамолу.

3. Характеристика сульфаніламідних лікарських засобів з хімічної точки зору. Загальна схема синтезу сульфаніламідних лікарських засобів. Класифікеація сульфаніламідних лікарських засобів.

4. Хімічні властивості сульфаніламідних лікарських засобів: за первинною ароматичною аміногрупою, за бензольним ядром, за сульфаніламідною групою. Амфотерність сульфаніламідних лікарських засобів. Реакції ідентифікації : загальні, індивідуальні.

5. Можливі методи кількісного визначення сульфаніламідних лікарських засобів : нітритометрія, метод нейтралізації, броматометрія.

6. Фармакологічна дія сульфаніламідних лікарських засобів. Її залежність від складу та будови молекули.

7. Механізм антимікробної дії сульфаніламідних лікарських засобів.

8. Латинська назва, структурна формула, властивості, ідентифікація, кількісне визначення, умови зберігання та фармакологічна дія похідних аміду сульфанілової кислоти?

9. Що таке ароматичні амінокислоти?Чим обумовлені хімічні властивості лікарських засобів ароматичних кислот?

10. Історія виникнення місцевоанестезуючих лікарських засобів. Передумови їх синтезу.

11. Яка група в молекулі кокаїну обумовлює анестезуючий ефект?Недоліки кокаїну як анестезуючого засобу.

12. Схема синтезу анестезину, новокаїну.

13. Реакції ідентифікації та методи кількісного визначення анестезину, новокаїну, дикаїну.

14. Яка функціональна група новокаїну і анестезину обумовлює реакцію утворення азобарвника?

15. Чому розчин новокаїну гідрохлориду (для ін'єкцій) готують з використанням стабілізатора?

16. Латинська назва, структурна формула, властивості, ідентифікація, кількісне визначення, умови зберігання та фармакологічна дія похідних ароматичних амінокислот?

23