Фармацевтична хімія
Викладач:Пароконев О.В.
Тема : Лікарські засоби - похідні ароматичних амінів.
План
Загальна характеристика ароматичних амінів. Характеристика лікарського засобу (за схемою вивчення) - похідного п- амінофенолу - парацетамолу.
Загальна характеристика амідів сульфанілової кислоти (сульфаніламідних лікарських засобів),стрептоциду, сульфацил-натрію, норсульфазолу, сульфадимезину, сульфадиметоксину, сульфалену.
Загальна характеристика ароматичних амінокислот. Естери /і-амінобензойної кислоти: Анестезин, Новокаїн, дикаїну.
Актуальність теми:
Знайомство з програмними лікарськими засобами, похідними ароматичних амінів,похідних амідів сульфанілової кислоти, ароматичних кислот- дасть студентам чіткі уявлення про їх будову, фізичні та хімічні властивості, їх методів аналізу та допоможе зрозуміти взаємозв'язок між їх хімічною будовою та дією на організм.
У зв'язку з широким застосуванням в медичній практиці препаратів студенти повинні знати їх будову, фізико-хімічні властивості. Враховуючи фізико-хімічні властивості вміти вибирати методики контролю і проводити якісний та кількісний аналіз . Знати залежність фізико-хімічних властивостей, фізіологічної дії від складу та будови молекули, умови зберігання та застосування цих лікарських засобів, розуміти фармакологічну дію.
Кількість годин : 2 години. Курс: III
Лікарські засоби – похідні n-амінофенолу
Сполуки з групами —NH2 (первинна аміногрупа), — NHR (вторинна аміногрупа) або —NR2 (третинна аміногрупа), які безпосередньо сполучені з бензольним ядром, називаються ароматичними амінами.
Найпростішим ароматичним аміном є анілін:
який має здатність знижувати температуру тіла, але внаслідок своєї токсичності в медичній практиці не застосовується.
Його ацетильований похідний – ацетанілід менш токсичний і деякий час застосовувався в медицині як жарознижуючий засіб.
Ацетанілід є продуктом взаємодії ароматичного аміну з оцтовою кислотою , в результаті якої один атом Гідрогену аміногрупи заміщується на залишок оцтової кислоти:
анілін оцтова к-та ацетанілід
( амід оцтової к-ти)
Ацетанілід також можна розглядати як похідне оцтової кислоти, у якої гідроксильну групу (-ОН) заміщено на залишок ароматичного аміну – аніліну.
Він менш токсичний, але при тривалому застосуванні також спричинює отруєння, оскільки при омиленні ацетильної групи в організмі накопичується токсичний анілін.
При вивченні продуктів перетворення аніліну в організмі виявилося, що він окиснюється до n-амінофенолу. Таке окиснення можна розглядати як захисну реакцію організму, оскільки n-амінофенол менш токсичний і порівняно легко виводиться з організму, але вже не виявляє жарознижуючу дію:
n-Амінофенол - гетерофункціональна сполука – містить дві різні функціональні групи - фенольний гідроксил та первинну ароматичну аміногрупу.
Подальші дослідження привели до висновку про те, що для усунення цих недоліків потрібно заблокувати гідроксильну та аміногрупу в ароматичному кільці.
У результаті було синтезовано малотоксичні лікарські засоби ацильовані похідні n-амінофенолу – парацетамол та фенацетин. Створення нових лікарських засобів на основі дослідження продуктів перетворення аніліну в організмі відомо під назвою „принцип фенацетину”. Замінником фенацетину, який знятий з виробництва, є парацетамол.
Парацетамол – багатофункціональна сполука, оскільки його молекула, поряд з фенольним гідроксилом, містить заблоковану залишком оцтової кислоти первинну ароматичну аміногрупу (ацетамідна група або просто амідна) :
З врахуванням цього аналіз ЛЗ базується на властивостях кожної з функціональних груп.
Реакції ідентифікації на амідну групу
Амідна група включає залишок кислоти та аміну.
Аміди – похідні карбонових кислот, у яких гідроксильну групу заміщено на залишок аліфатичного або ароматичного аміну:
Основною якісною реакцією, яка застосовується для ідентифікації амідів, є реакція гідролізу з утворенням аміну і кислоти (або її солі), з яких амід був утворений . Гідроліз може бути каталізовано лугами або кислотами.
Реакція гідролізу (зазвичай лужного):
Далі проводять ідентифікацію продуктів гідролізу.
Продукти гідролізу - амін або кислоту (речовини, з яких був утворений амід) визначають за запахом, або відповідними реакціями ідентифікації на ці речовини.
2. Гідроксамова реакція – як і складні ефіри.
Оскільки під час гідролізу утворюється сполука з первинною ароматичною аміногрупою, для ідентифікації цього продукту гідролізу застосовують реакції ідентифікації на первинну ароматичну аміногрупу.
Реакції ідентифікації на первинну ароматичну аміногрупу
Первинна ароматична аміногрупа – це аміногрупа –NH2, зв`язана з ароматичним радикалом.
Реакції з участю атому Нітрогену первинної ароматичної аміногрупи:
1. Реакція діазотування з наступним азосполученням ( реакція утворення азобарвника).
Ароматичні аміни в кислому середовищі при дії натрію нітриту легко утворюють безбарвні солі діазонію, які при подальшому сполученні з фенолами (найчастіше – ß-нафтол) утворюють азобарвники. Сполука солі діазонію с фенолом йде в першу чергу в пара-положенні по відношенню до фенольного гідроксилу.
2. Реакція конденсації з альдегідами - утворення основ Шиффа .
Лікарські засоби, які мають в молекулі первинну ароматичну аміногрупу, реагують з альдегідами в кислому середовищі з утворенням забарвлених продуктів конденсації:
Різновидом цієї реакції є „лігнінова проба”(реакція Овчиннікова), яку виконують на невибіленому газетному папері. Утворюється оранжева пляма.
3. Реакції окиснення.
Деякі лікарські засоби з первинною ароматичною аміногрупою легко окиснюються навіть Оксигеном повітря з утворенням забарвлених продуктів окиснення. В якості окисників застосовують різноманітні речовини, що мають окисні властивості.
Реакції ідентифікації на фенольний гідроксил – дивись попередню лекцію.
Парацетамол (Paracetamolum)
N-(4-Гідроксифеніл)
ацетамід
Добування. Фенол нітрозують натрію нітритом у кислому середовищі. Утворений n-нітрозофенол відновлюють сірководнем в аміачному середовищі до n-амінофенолу, який ацетилюють оцтовою кислотою:
фенол n-нітрозофенол n-амінофенол парацетамол
Властивості.
Опис. Кристалічний порошок білого кольору без запаху.
Розчинність. Помірно розчинний у воді, легко розчинний у 96% спирті . Завдяки фенольному гідроксилу розчиняється в лугах.
Ідентифікація.
1. Реакція на фенольний гідроксил - з розчином феруму (ІІІ) хлориду FeCI3 утворюється синьо-фіолетове забарвлення:
синьо-фіолетове забарвлення
Реакція окиснення (реакція ідентифікації на фенольний гідроксил).
При нагріванні з калію дихроматом (окисник) у присутності кислоти утворюється індофеноловий барвник фіолетового кольору – індофенолова проба.
Спочатку до субстанції додають кислоту хлористоводневодневу і нагрівають до кипіння - йде гідролітичне розщеплення препарату по амідній групі з утворенням п-амінофенолу.
Далі проводять визначення продукту гідролізу - п-амінофенолу реакцією ідентифікації на фенольний гідроксил:
Додають розчин калію дихромату - п-амінофенол окиснюється до хіноніміна, який конденсується з надлишком n-амінофенолу з утворенням індофенолового барвника– з`являється фіолетове забарвлення, яке не переходить у червоне.
Індофенолова проба:
парацетамол n-амінофенол хінонімін індофеноловий барвник фіолетового кольору