ФАК. ТЕРАПИЯ_1 / 2 семестр / Лимфомы

Лимфомы

 Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.

Этиология. На сегодняшний день нет точных данных о том, почему возникает лимфома. Однако, выделяют несколько факторов, увеличивающих риск развития болезни. Лимфома не является инфекционным заболеванием, возможность передачи её от человека к человеку исключена. Среди причин отмечают снижение иммунитета, возрастные особенности организма, ВИЧ-инфекции, Т-лимфоцитарный вирус 1 типа, вирус Эпштейна-Барра, инфицированные бактерии и вирус гепатита В и/или С.

Возможно развитие заболевания у людей, работающих на фармацевтическом предприятии или на производствах, связанных с воздействием химических веществ токсического действия. Существует также генетическая предрасположенность, наличие лимфомы у родственников увеличивает вероятность возникновения патологий у последующих поколений. Но это все скорее предположения, у большинства людей, подвергающихся хоть одному из перечисленных факторов, лимфома не развивается.

Патогенез. При лимфоме в результате неограниченного деления "опухолевых" лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и/или различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Термином "лимфома" обозначают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению.

Классификация. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (другое название - болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

Виды лимфом. 

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишечнике, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 г. международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира:

ØВ-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

·В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников);

ØВ-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

·В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома);

·В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;

·Лимфоплазмоцитарная лимфома;

·Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты);

·Волосатоклеточный лейкоз;

·Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома;

·Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа;

·Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты);

·Фолликулярная лимфома;

·Лимфома из клеток мантийной зоны;

·Диффузная В-крупноклеточная лимфома;

·Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома;

·Первичная экссудативная лимфома;

·Лимфома / лейкоз Беркитта.

ØТ- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов:

·Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).

ØТ-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

·Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;

·Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов;

·Агрессивный NK-клеточный лейкоз;

·Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+);

·Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип;

·Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией;

·Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома;

·Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки;

·Грибовидный микоз / синдром Сезари;

·Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи;

·Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная;

·Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома;

·Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением.

Приведенные формы неходжкинских лимфом также подразделяются в зависимости от особенностей их клинического течения на агрессивные и индолентные.

Стадии заболевания. Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных, др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания:

I-IV. К номеру стадии добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса.

Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют,

Если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

I-я и II-я стадии заболевания могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные);  

III-я и IV-я стадии - распространенные.

I-я стадия - допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов.

II-я стадия - допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия - допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

Клиническая картина. Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.

На начальной стадии лимфомы симптомы обычно отсутствуют, но в процессе  прогрессирования болезни появляется утомляемость, апатичность, снижение аппетита и потеря веса. На следующих стадиях, болезнь затрагивает лимфоидные ткани селезенки и печени. Возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, ощущается распирающая боль в нижней части спины, ощущение давления в лице или в области шеи. Увеличенные узлы по консистенции похожи на резину.

Лимфома Ходжкина проявляется типичной лихорадкой Пеля-Эбштейна, повышениями температуры тела по вечерам, это может длиться несколько недель. Может наблюдаться кожный зуд и тупая боль в шейных лимфатических узлах при употреблении спиртных напитков. На более поздних стадиях присоединяется расстройство кроветворения. Дальнейшее прогрессирование заболевания характеризуется расстройствами кроветворения, что грозит анемией. Потливость, нарушение пищеварения также относятся к частым симптомам при лимфоме.

Диагностика. Чтобы поставить диагноз лимфомы, необходимо пройти обследование по следующему плану:

- врачебный осмотр;

- общий клинический и биохимический анализы крови;

- лучевая диагностика;

- биопсия/хирургическое удаление пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием.

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: " С каким видом лимфомы мы имеем дело?"

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре.

Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

Исследование костного мозга также проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?"

Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

Лечение. Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога).

Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения.

При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию - облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии.

Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.

Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.

Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.

Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Если традиционная терапия не эффективна и возникает рецидив болезни, выполняют аутологичную или аллогенную  трансплантацию костного мозга. 

Биологическая терапия. Биологическая терапия, которая также называется модификационной терапией биологической реакции (BRMT), основывается на применении химических веществ, произведенных из клеток организма самого пациента, для того чтобы задействовать в организме защитные механизмы против рака. Многие виды биологической терапии все еще носят экспериментальный характер, однако многочисленные научные исследования, ведущиеся с целью их усовершенствования, дают врачам надежду на то, что вскоре они смогут лечить большинство форм рака, используя эти методы терапии в сочетании с такими видами лечения, как химиотерапия и лучевая терапия. Биологическая терапия включает в себя иммунотерапию, применение ингибиторов ангиогенеза (веществ, тормозящих рост кровеносных сосудов в опухоли) и генную терапию.

Трансплантация костного мозга. Одна из форм химиотерапии, называемая высокодозированной химиотерапией (HDCT), использует очень высокие дозы токсичных препаратов с целью уничтожения всех возможных клеток опухоли. Поскольку эти препараты уничтожают не только злокачественные клетки, но и значительную часть клеток костного мозга, после такого рода лечения пациенты подвергаются пересадке костного мозга. Эта операция необходима для восстановления способности больного производить новые красные (эритроциты) и белые (лейкоциты) клетки крови.

Для трансплантации возможно использование костного мозга самого пациента. Его извлекают до начала химиотерапии и возвращают пациенту после окончания лечения. Можно также использовать костный мозг, полученный от донора.

Прогноз. Сегодня многие лимфомы имеют хорошие шансы на излечение, поэтому пациенту с диагнозом «лимфома» следует как можно скорее обратиться к онкологу. Очень важна своевременная диагностика и быстрое проведение терапии. Онколог и семейный врач вместе смогут организовать наилучшее лечение и последующий уход за пациентом. Прогноз лимфомы, как и других онкологических заболеваний, измеряется показателями выживаемости - то есть, сколько пациентов смогли прожить два года, пять лет, десять лет и т.д. до и после лечения. Очень сложно предсказать результат лечения для каждого конкретного случая, поскольку существует много различных типов лимфом, а также потому, что прогноз индивидуален для каждого пациента. Тем не менее, некоторые общие факты применимы ко всем лимфомам:

• несмотря на то, что агрессивные типы лимфом в поздней стадии могут привести к смертельному исходу, они, тем не менее, излечимы при соответствующем лечении;

• большинство вялотекущих лимфом на ранних стадиях можно не лечить в течение многих лет. Но, как правило, именно эти виды лимфом тяжело поддаются лечению, и в течение нескольких лет после лечения их симптомы возвращаются. Повторный курс лечения может вернуть состояние ремиссии, однако симптомы болезни могут вернуться вновь;

• лимфомы на ранних стадиях (I или II) имеют больше шансов на излечение, чем на поздних (III и IV).

Наличие некоторых факторов способствует ремиссии и благоприятному прогнозу на выздоровление.

Эти позитивные факторы включают в себя:

• небольшие размеры локализованных опухолей;

• отсутствие B-симптомов;

• молодой возраст;

• женский пол.

• При рецидивах лимфом прогноз часто неблагоприятный.