Хроническое обструктивное заболевание легких

(Материал подготовила проф. Моногарова Н.Е.)

(ХОЗЛ) - заболевание, которое можно предотвратить, и которое поддается лечению, характеризуется персистирующим ограничением воздухопроводящих путей, которое обычно прогрессирует и ассоциируется с необычным воспалительным ответом легких на вредные частички или газы. Обострения и сопутствующие заболевания усугубляют общую тяжесть состояния у отдельных пациентов. Для ХОЗЛ характерны следующие системные нарушения: кахексия с потерей жировой массы, потеря скелетной мускулатуры и ее слабость, остеопороз, депрессия, анемия, повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются важной состовляющей порочного круга и в клиническом ведении больных их необходимо всегда учитывать.

Течение ХОЗЛ имеет прогрессирующий характер, особенно на фоне воздействия раздражителей. Прекращение такого воздействия, даже при значительном ограничении проходимости дыхательных путей, может в некоторой мере улучшить функцию легких и замедлить прогрессирование заболевания.

Это заболевание можно предупредить и оно отвечает на лечение.

Лечение может уменьшить симптомы, улучшить качество жизни, уменьшить обострение и смертность.

Эпидемиология

• Около 200,000 - 300,000 человек в Европе умирает каждый год от ХОЗЛ

• К 2020 г. ХОЗЛ станет третьей ведущей причиной смертей в мире, что составит 4,7 млн. летальных исходов/год

• Между 1968 и 1999 гг., в США смертность от ХОЗЛ среди мужчин увеличилась на 27%, среди женщин - на 382%

• Смертность от ХОЗЛ среди женщин в настоящее время приблизилась к смертности от ХОЗЛ среди мужчин

Во всем мире наблюдается ускоренный рост ХОЗЛ, вследствие продолжительного воздействия факторов риска и старения населения.

Доля ХОЗЛ, как одной из ведущих причин смерти, постоянно увеличивается. Так, в 1990 году ХОЗЛ была на 6-м месте среди причин смерти, к 2020 году переместится на 3-е место, к 2030 году, по данным последних прогнозов, будет четвертой ведущей причиной смерти в мире.

ХОЗЛ страдает от 8 до 22% взрослых в возрасте 40 лет и старше.

При этом общество мало знает об этой проблеме, а по затратам на научные исследования ХОЗЛ находится на 13-м месте. Среди всех больных ХОЗЛ только у половины установлен диагноз.

Это заболевание имеет огромное экономическое влияние: по данным 2011 года 1/5 часть причин утраты трудоспособности занимает ХОЗЛ, средний возраст ухода на пенсию при этой патологии уменьшен на 11 лет.

Факторы риска ХОЗЛ

Курение по-прежнему остается основным фактором риска ХОЗЛ, хотя данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хроническое ограничение дыхательных путей развивается и у некурящих.

ХОЗЛ - результат взаимодействия организма с внешней средой. У людей может быть одинаковый анамнез курения, например, но не у всех курящих развивается ХОЗЛ, вероятно, здесь играет роль генетическая предрасположенность к заболеванию, или продолжительности жизни.

Факторы риска ХОЗЛ могут быть взаимосвязаны, например, вес, пол, как фактора риска, может зависеть от того, курит ли человек, подвергается ли он воздействию вредных факторов внешней среды. Чем дольше человек живет, тем большему воздействию факторов риска и вредному влиянию внешней среды он подвергается.

Генетический фактор - тяжелый дефицит альфа₁-антитрипсина, наследственного генеза. Встречается редко, у небольшого количества людей, но четко иллюстрирует взаимосвязь между генами и внешней средой, что приводит к развитию ХОЗЛ.

Значительный семейный риск возникновения тяжелой бронхообструкции демонстрирует наблюдения за единокровными курящими братьями и сестрами, еще раз подтверждая роль генетики во взаимодействии с внешней средой в развитии ХОЗЛ. На сегодняшний день известен единственный ген, связь которого с падением функции легких доказана - ген, кодирующий матриксную металлопротеазу 12.

Возраст и пол. Возраст - частый фактор риска ХОЗЛ. На сегодняшний день остается неясным, сам ли возраст - фактор риска, или возраст лишь отражает кумулятивное воздействие внешних факторов на протяжении жизни. Что касается гендерных признаков, по данным многочисленныхисследований, распространенность и смертность от ХОЗЛ выше среди мужчин, однако в развивающихся странах разница практически нивелирована, вероятно, из-за широкого распространения курения среди женщин.

Низкий вес при рождении - фактор риска развития ХОЗЛ. Получено подтверждение наличия ассоциированных связей между весом при рождении и ОФВ₁ в детстве. Некоторые исследования подтверждают роль бронхолегочных инфекций, перенесенных в раннем детстве. «Отягощающие факторы детства» имеют такой же вес, как и курение в раннем возрасте в плане нарушений функции легких.

Астма также может быть фактором риска развития ХОЗЛ - по результатам крупного эпидемиологического исследования TESAOD, у взрослых больных астмой риск развития ХОЗЛ в 12 раз выше, чем у тех, у кого астмы нет.

Бронхиальная гиперреактивность может быть и вне клинического диагноза астмы, и также являться независимым предиктором ХОЗЛ.

Хронические инфекции, хронический бронхит играют важную роль. Получены данные, что ВИЧ- инфицированность ускоряет развитие связанной с курением эмфиземы.

Фактором риска ХОЗЛ также может быть туберкулез.

Патогенез

В основе патогенеза ХОЗЛ лежит хроническое воспаление воздухопроводящих путей, паренхимы, сосудов легких; дисбаланс системы протеаз/ антипротеаз в легких; оксидантный стрксс (дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, увеличение количества оксидантов).

Клетки воспаления - увеличение содержания и активности нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоциов (особенно CD8+), эозинофилов (у отдельных больных, особенно при обострениях), нарушение регуляции эпителиальных клеток с повышением синтеза медиаторов воспаления (лейкотриенов В4 (LTB4), интерлейкин 8 (IL-8), фактор некроза опухоли альфа (TNFальфа), эндотелиин - 1, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), нейтрофильная эластаза, матриксметаллопротеиназы (MMPs), катепсины и др.

Хроническое воспаление приводит к ремоделированию и сужению мелких дыхательных путей (бронхов и бронхиол диаметром < 2 мм), что обуславливает фиксированную обструкцию дыхательных путей, деструкции паренхимы легких, разрушению прикрепления альвеол к мелким бронхам, снижению эластической отдачи легких, что уменьшает возможность удерживать дыхательные пути открытыми во время выдоха.

Периферическая бронхообструкция, деструкция паренхимы, патологические изменения сосудов легких уменьшают способность легких к адекватному газообмену, увеличивается соотношение вентиляция/ перфузия, развивается гипоксемия, позже - гиперкапния. Гипоксемия на начальных стадиях возникает при физических нагрузках, позже - в покое.

Гиперсекреция слизи, сквамозная метаплазия реснитчатого эпителия приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса.

Системные эффекты связаны с внелегочными нарушениями: системное воспаление (системный оксидантный стресс, патологическая концентрация циркулирующих цитокинов, активация клеток воспаления, тканевая гипоксия, другие метаболические нарушения), дисфункция скелетной мускулатуры, потеря веса и мышечной массы (плохой прогностический признак), нарушение со стороны сердечно -сосудистой и нервной систем, остеопороз.

Системный компонент ХОЗЛ - важная часть порочного круга и его необходимо вегда учитывать в клиническом ведении больных.

Патологическая анатомия

Центральные и периферические дыхательные пути (бронхи 2-4 мм в диаметре; мелкие бронхи и бронхиолы <2 мм в диаметре). Место наибольшей бронхообструкции и наибольшей резистентности при ХОЗЛ - гиперсекреция слизи (воспалительная стимуляция слизистых желез, увеличение количества бокаловидных клеток, сквамозная метаплазия реснитчатого эпителия, дисфункция эпителия, гиперсекреция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса, увеличение количества гладкой мускулатуры и соединительной ткани бронхов, дегенерация хрящевой ткани бронхиальной стенки); наиболее характерным поражением являются сужения периферических дыхательных путей вследствие поражения - репарации бронхиальной стенки с тканевым ремоделированием с повреждением структуры бронхиальной стенки с включением коллагена и образованием рубцовой ткани, которая суживает просвет бронхов и приводит к фиксированной бронхообструкции.

Паренхима легких (поверхность газообмена легких - респираторные бронхиолы и альвеолы и капиллярная система легких). Центрилобулярная эмфизема с расширением и деструкцией респираторных бронхиол возникает вследствие тяжелого табакокурения; панацинарная эмфизема с расширением и деструкцией альвеолярных ходов, мешочков и респираторных бронхиол возникает редко, вследствие дефицита альфа₁ - антитрипсина; основной механизм паренхиматозной деструкции легких при центрилобулярной и панацинарной эмфиземе - дисбаланс протеаз и антипротеаз, а также оксидантный стресс.

Сосуды легких. Эндотелиальная дисфункция артерий легких, которая обусловлена табакокурением и воспалением, характерна уже на ранних стадиях ХОЗЛ, приводит к структурной перестройке сосудов легких: утолщению интимы, увеличению гладкой мускулатуры сосудов, инфильтрации сосудистой стенки клетками воспаления, включая макрофаги т Т-лимфоциты (CD8+). При прогрессировании и тяжелом протекании ХОЗЛ наблюдается дальнейший рост количества мышечной массы сосудов, отложение протеогликанов и коллагена, дальнейшее утолщение сосудистой стенки, возможно развитие эмфизематозной деструкции капиллярного ложа.

Структурные изменения в сосудах коррелируют с повышением давления в легочных сосудах, сначала при физических нагрузках, а со временем - в покое.

Классификация и примеры формулировки диагноза

Оценка ХОЗЛ основывается, в первую очередь, на степени выраженности симптомов - одышки (по шкале mMRC) или симптомокомплекса (кашля, отделения мокроты, при каждой выраженности физической нагрузки появляется одышка, переносимости физической нагрузки, влиянию заболевания на ежедневную активность, сон, общее состояние человека, согласно тесту контроля над ХОЗЛ - САТ).

Шкала оценки одышки MRC

MRC (mMRC) 0 Одышка только при очень интенсивной нагрузке 1 Одышка при быстрой ходьбе, небольшом подъеме 2 Одышка заставляет идти медленнее, чем люди того же возраста 3 Одышка заставляет останавливаться при ходьбе примерно через каждые 100 метров 4 Одышка не позволяет выйти за пределы дома или появляется при переодевании

Для оценки влияния ХОЗЛ на пациента в 2010г был разработан и валидизирован САТ-тест

САТ отражает: степень влияния ХОЗЛ на пациента; ответ пациента на терапевтические вмешательства Быстрота и простота: не требуется усилий со стороны врача в условиях нехватки времени; Помогает оценить прогрессирование и ухудшение ХОЗЛ 0-10 баллов - минимальное влияние ХОЗЛ на качество жизни; 30-40 баллов - сильное влияние ХОЗЛ на качество жизни

Обязательным является спирометрическое подтверждение наличия бронхообструкции (главный критерий бронхообструкции - снижение постбронходилятационного отношения объема форсированного выдоха за первую секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ₁/ФЖЕЛ) ниже 0,7). Объем форсированного выдоха за первую секунду, также измеренный после приема бронхолитика, указывает на степень тяжести бронхообструкции, также этот параметр позволяет прогнозировать ответ на длительное применение бронхолитиков и кортикостероидов.

ХОЗЛ: КЛАССИФИКАЦИЯ СТЕПЕНИ ОБСТРУКЦИИ* У пациентов с ОФВ1/ФЖЕЛ < 0.70: GOLD 1: Легкая ОФВ1 > 80% от должного GOLD 2: Средняя 50% < ОФВ1 < 80% от должного GOLD 3: Тяжелая 30% < ОФВ1 < 50% от должного GOLD 4: Крайне тяжелая ОФВ1 < 30% от должного *Постбронходилятационный тест!

Тест на обратимость бронхообструкции в ответ на прием бронхолитиков короткого действия на сегодняшний день не является диагностическим критерием ХОЗЛ и астмы, поскольку при повторных измерениях ОФВ₁ может отмечаться спонтанное изменение результата, определение величины достоверных изменений исключительно случайное, тест на обратимость бронхообструкции не предопределяет ответ на долгосрочную терапию. Диагностически достоверным может считаться тест, если прирост ОФВ₁ составляет более 400мл. Также не рекомендуется тест на обратимость бронхообструкции в пробе с пероральными кортикостероидами, так как по его результатам невозможно спрогнозировать реакцию пациента на ингаляционную терапию кортикостероидами, и поэтому он не может применяться для выделения пациентов, которым ИКС могли бы быть назначены.

Учитывая также анамнез обострений (за предыдущий год), все эти составляющие в комплексе определяют риск развития неблагоприятных событий (обострений ХОЗЛ, госпитализаций из-за ХОЗЛ, смерти) в будущем.

Согласно комплексной оценке, пациенты ХОЗЛ разделяются на 4 группы - A, B, C, D. В основу разделения положены наличие и выраженность симптомов, риски, связанные со степенью выраженности вентиляционных нарушений (выраженная бронхообструкция - ОФВ₁ менее 50% от должных - ассоциируется с высоким риском неблагоприятных событий в будущем) и количеством обострений в анамнезе (2 и более обострений ХОЗЛ за последние 12 месяцев также ассоциируются с высоким риском неблагоприятных событий).

Комплексная оценка ХОЗЛ

При оценке риска следует выбрать тот, что выше: либо по степени обструкции, либо по анамнезу обострений

Пациент	Характеристика	Спирометрическая лассификация	Обострения в год	mMRC	CAT
A	Низкий риск Мало симптомов	GOLD 1-2	≤ 1	0-1	< 10
B	Низкий риск, Много симптомов	GOLD 1-2	≤ 1	> 2	≥ 10
C	Высокий риск , мало симптомов	GOLD 3-4	> 2	0-1	< 10
D	Высокий риск, много симптомов	GOLD 3-4	> 2	> 2	≥ 10

В комплексную оценку состояния пациента обязательно необходимо включать наличие у него сопутствующих заболеваний и системных проявлений ХОЗЛ, а также учитывать их при выборе лечения. Ведение больных со стабильным течением ХОЗЛ определяется тем, к какой группе относится пациент, то есть выраженностью симптомов и рисков.

Клиническая картина

Диагноз ХОЗЛ должен рассматриваться у каждого, у кого есть жалобы на одышку, хронический кашель и отделение мокроты и/или анамнез влияния факторов риска заболевания, особенно курения.

Нужно думать о диагнозе ХОЗЛ и проводить спирометрическое исследование, если эти симптомы наблюдаются у пациентов в возрасте старше 40 лет. Сами по себе эти симптомы не специфичны, но в комплексе с другими ключевыми показателями повышают вероятность ХОЗЛ.

Основные жалобы:

1. Хронический кашель обычно является первым симптомом, предваряющим одышку. Возникает сначала иногда, со временем - беспокоит ежедневно, чаще днем, реже - ночью. Может быть непродуктивным, без мокротоотделения, в отдельных случаях - отсутствует.

2. Отделение мокроты наблюдается обычно в небольшом количестве, слизистой, после кашля.

3. Одышка - прогрессирующая (усиливается постепенно с течением лет), персистирующая (беспокоит больного ежедневно), возникает или ухудшается при физической нагрузке, способствуя ее плохой переносимости. В дальнейшем возникает в покое и значительно ограничивает жизнедеятельность, усиливается во время респираторных инфекций, может определяться больным как необходимость дополнительного усилия при дыхании, дыхательный дискомфорт, сжатие грудной клетки, частое дыхание.

При тяжелом ХОЗЛ возможны потеря веса, анорексия, кровохарканья ( при инфекциях дыхательных путей), депрессивные состояния и/или беспокойство, тревога; при cor pulmonale - отек лодыжек.

Фенотипы ХОЗЛ

(бронхитический, эмфизематозный, смешанный)

Клинико-лабораторные признаки двух основных фенотипов ХОЗЛ.

Признаки	Преимущественно эмфизематозный тип («розовый пыхтельщик»)	Преимущественно бронхитический тип («синий отечник»)
Возраст (лет) на момент диагностики ХОЗЛ	Около 60	Около 50
Особенности внешнего вида	Сниженное питание Розовый цвет лица Конечности-холодные	Повышенное питание Диффузный цианоз Конечности-теплые
Преобладающий симптом	Одышка	Кашель
Мокрота	Скудная - чаще слизистая	Обильная - чаще слизисто-гнойная
Бронхиальная инфекция	Нечасто	Часто
Легочное сердце	Редко, лишь в терминальной стадии	Часто
Рентгенография органов грудной клетки	Гиперинфляция, уллезные изменения, «вертикальное» сердце	Усиление легочного рисунка, увеличение размеров сердца
Гематокрит, %	35 - 45	50 - 55
PaO2	65 - 75	45 - 60
PaCO2	35 - 40	50 - 60
Диффузионная способность	Снижена	Норма, небольшое снижение

При смешанном фенотипе сочетаются клинические и лаборатоно- функциональные показатели бронхитического и эмфизематочного фенотипов.

Диагностика

Физикальные признаки

Обычно возникают при тяжелом ХОЗЛ. Наиболее характерны: центральный цианоз, синюшность слизистых, большая бочкообразная грудная клетка, уплощение куполов диафрагмы, участие в дыхании вспомогательной мускулатуры, втягивание нижних межреберий при вдохе, уменьшение сердечной тупости при перкуссии, расширение ксифостернального угла, увеличение частоты дыхания (>20/мин), уменьшение глубины дыхания. Наблюдаются удлиненный выдох, пациенты выдыхают через сомкнутые губы (чтобы замедлить выдох и улучшить опорожнение легких); при аускультации - ослабление дыхательных шумов, свистящие хрипы при спокойном дыхании, потрескивание на вдохе, сердечные тоны лучше всего выслушиваются в области мечевидного отростка.

Рентгенологические признаки

При рентгенологическом исследовании видно легкие большого объема, низкое стояние диафрагмы, узкая тень сердца, увеличенное ретростернальное воздушное пространство, иногда определяются эмфизематозные буллы.

Рентгенография грудной клетки при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациентов с бронхитическим фенотипом II (А), III (В) и IV (С) степени тяжести по данным спирометрии согласно классификации Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких (GOLD). От А к С заметно усиление легочного сосудистого рисунка по сравнению с нормой, ухудшение его четкости, появление извилистости и невозможность проследить ход сосудов от центра к периферии.

Рентгенография грудной клетки при хронической обструктивной болезни легких у пациентов с эмфизематозным фенотипом II (А), III (В) и IV (С) степени тяжести по данным спирометрии согласно классификации Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких (GOLD). От А к С заметна прогрессирующая утрата легочных сосудов. Можно видеть постепенное увеличение объема легочной паренхимы и уменьшение ее плотности.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД)

Диагноз ХОЗЛ должен быть подтвержден с помощью спирометрии. Измеряются: форсированная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Для диагностики ХОЗЛ и определения степени тяжести рекомендуется определение ОФВ₁ после приема бронхолитика (400мкг сальбутамола, или другого бронхолитика в адекватной дозе). Рассчитывается соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ. Показатели спирометрии выражаются в % от должного (вычисляются с учетом пола, возраста, роста).

По мере прогрессирования заболевания увеличивается бронхиальная обструкция, возрастает общее бронхиальное сопротивление (Rtot), возникает и возрастает экспираторное вздутие легких, развиваются воздушные ловушки ловушки в легких (возникают в следствии потери эластической отдачи легких и коллапса дыхательных путей), перераспределяется структура общей емкости легких (ОЕЛ): возрастает функциональная остаточная емкость легких (ФОЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ), увеличивается соотношение ООЛ/ОЕЛ (становится больше 40%); уменьшаются емкость вдоха (Е_вд) и резервный объем вдоха (РО_вд). Эти параметры нельзя измерить с помощью спирометрии, необходимо проверить более полное и информативное исследование - общую бодиплетизмографию. В сложных диагностических случаях проводится измерение диффузной способности легких.

На поздних стадиях ХОЗЛ значительно возрастает непропорциональность соотношения вентиляция/ перфузия (V/Q), что приводит к нарушению газообмена.

С целью мониторинга прогрессирования ХОЗЛ, оценки эффективности лечебных мероприятий у конкретного больного проводится ежегодная спирометрия. Так, если у здоровых лиц ежегодное снижение ОФВ₁ <30 мл, то у больных ХОЗЛ - 30-60 мл и больше.

Измерение газов артериальной крови проводится у пациентов при ОФВ₁ <40%должных или при наличии клинических проявлений легочной недостаточности, недостаточности правых отделов сердца. На легочную недостаточность указывают РаО₂ <8,0 kPa (60 мм рт.ст.) при/без РаСО₂ >6,7 kPa (50 мм рт.ст.) в артериальной крови.

Оценка легочной гемодинамики важна при развитии легочной недостаточности.

Полисомнография проводится для выявления обструктивного сонного апноэ.

Исследование функции дыхательных мышц позволяет определит степень их слабости. Информативны также тесты с нагрузкой, особенно в случае диспропорциональной недостаточности дыхания.

Компьютерная томография применяется для выявления эмфизематозных булл и распространения бронхоэктазов.

В случае наличия гнойной мокроты проводится ее микробиологическое исследование для выявления причины инфекционных осложнений ХОЗЛ.

У молодых людей, страдающих ХОЗЛ, определяется уровень альфа₁- антитрипсина.

Лечение

Задачи лечения ХОЗЛ Уменьшение симптомов Улучшение переносимости нагрузок Снижениесимптоматики Улучшение статуса здоровья Предупреждение прогрессирования заболевания Предупреждение и лечение обострений Снижение риска Снижение смертности

ХОЗЛ - мультифакторное заболевание, в патогенезе которого ключевое значение имеет воспаление и нарушение функции внешнего дыхания (ФВД). Роль воспаления важна в инициации заболевания, в прогрессировании симптомов и генезе обострения, в ускоренном падении ФВД, фиброзном ремоделировании дыхательных путей и деструкции паренхимы легких, в системных нарушениях с развитием сопутствующей патологии сердечно - сосудистой, эндокринной и нервной систем.

Базисная терапия стабильного ХОЗЛ стабильного ХОЗЛ должна преследовать две цели: краткосрочную (уменьшение выраженности симптомов, улучшение переносимости физической нагрузки, улучшение общего состояния здоровья) и долгосрочную, то есть снижение будущих рисков (предотвращение прогрессирования заболевания, профилактика обострений, госпитализаций, уменьшение смертности).

Для базисного лечения ХОЗЛ применяется широкий спектр препаратов , которые включают b₂-агонисты (короткого и длительного действия), холинолитики (короткого и длительного действия), метилксантины, ингаляционные кортикостероиды, комбинации ИКС/ДДБА, ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа, НПВС, муколитики и антиоксиданты.

В лечении ХОЗЛ преимущество имеет ингаляционный путь введения лекарств - бронхолитиков, ингаляционных кортикостероидов, комбинированных препаратов посредством дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), ингаляторов сухого порошка (ИСП), их модификацией. Если пациент не в состоянии правильно применять назначенный препарат в каком-либо конкретном доставочном устройстве, необходимо подобрать ему альтернативный вариант. Ингалятор должен назначаться после того, как пациент пройдет соответствующую тренировку и продемонстрировать правильную технику ингаляции. Техника ингаляции должна проверяться врачом или медсестрой при каждом визите к врачу. Если пациент демонстрирует неправильную технику ингаляции, нужно провести повторный инструктаж. Эффективность ингаляционной терапии в большей степени зависит от техники ингаляции. При неправильном использовании ингаляторов в дыхательные пути попадает намного меньшая доза препарата, чем ожидается.

У истощенных больных, у больных с нарушениями дыхания нужно рассмотреть вопрос о применение небулайзеров, также надо оценить навыки пациента в его применении. Небулайзеры рекомендуются и при назначении высоких доз, наряду с применением спейсеров большого объема, что значительно снижает орофарингеальную депозицию препаратов, приводит к уменьшению побочных эффектов при применении ИКС (кандидоз, дисфония) и системных эффектов при применении b₂-агонистов вследствие уменьшения абсорбции препарата со слизистой ЖКТ. Применение же спейсеров приводит к двух- и четырехкратному увеличению депозиции препарата в легких, по сравнению с ДАИ. Применение небулайзеров также дает возможность одновременной подачи кислорода (при потребности).

Современные рекомендации по выбору медикаментозной базисной терапии ХОЗЛ, составленные на основании новой редакции руководства GOLD и отечественного согласительного документа по диагностике и лечению ХОЗЛ.

Бронхолитики - основные препараты в лечении ХОЗЛ. Они уменьшают тонус гладкой мускулатуры бронхов, расширяют спазмированные бронхи, улучшают опорожнение легких, уменьшают динамическую гиперинфляцию в покое и при нагрузке, улучшают переносимость физических нагрузок. Это функционально проявляется в увеличении ОФВ₁ или других показателей.

Бронхолитики короткого действия (b₂-агонисты, холинолитик, их комбинации) назначаются как по-потребности, так и базисно, на постоянной основе. Доказано, что их применение улучшает функцию легких и уменьшает симптомы.

Длительного действия бронхолитии: b₂- агонисты - сальметерол и формотерол имеют длительность действия 12 часов, назначаются 2 раза в сутки; формотерол начинает действовать быстро, как сальбутамол. Длительность действия индакатерола - 24 час, при таком же быстром начале действия, как сальбутамол, он назначается 1 раз в сутки. Доказано, что сальметерол и формотерол достоверно улучшают ОФВ₁, легочные объемы, уменьшают одышку, улучшают связанное с заболеванием качество жизни и уменьшают частоту обострений. Сальметерол снижает частоту госпитализаций. Индакатерол достоверно улучшает ОФВ₁, уменьшает одышку, улучшает качество жизни больных.

Холинолитики короткого действия обладает несколько менее выраженным, но более длительным (до 8 часов) бронходилятационным эффектом, по сравнению с b₂-агонистами короткого действия.

Длительного действия холинолитик тиотропия бромид действует более 24-х часов, назначается 1 раз в сутки. При его применении снижается частота обострений и связанных с ними госпитализацией, улучшаются симптомы и статус здоровья, повышается эффективность легочной реабилитации.

Ксантины: менее эффективны при большем количестве побочных эффектов, чем ингаляционные бронхолитики. Есть данные, что добавление теофиллина к сальметеролу оказывает дополнительный бронходилятационный эффект, однако, низкие дозы не улучшают постбронхолитическое значение ОФВ₁ (хотя и уменьшают обострения), при применении высоких доз нужен постоянный мониторинг содержания теофилина в сыворотке крови. Если одновременно применяются антибионитики из группы макролидов, или фторхинолонов, или других препаратов, вступающих во взаимодействие с теофиллином, дозу теофиллина следует уменьшить. Доксофиллин - также производное ксантина. Экспериментальные данные показали, что он оказывает бронхолитичейский эффект при менее выраженных внелегочных эффектах, чем теофиллин при назначении даже в высоких дозах (400 мг 3 раза/сут). Доксофиллин действует на гладкие мышцы бронхов и сосудов легких, вызывая дилятацию. В отличие от других ксантинов, он не блокирует аденозиновые рецепторы и не влияет на транспорт ионов кальция, то есть не оказывает стимулирующего действия на ЦНС и не влияет на работу сердца, сосудов и почек.

Во всех группах больных для симптоматической терапии применяются бронхолитики короткого действия по потребности (b₂-агонисты, комбинации b₂-агониста и холинолитика в одном ингаляторе). Однако следует избегать применения высоких доз b₂-агонистов короткого действия по- потребности на фоне применения b₂-агонистов длительного действия из-за побочных эффектов.

Согласно новой редакции руководства GOLD, выбор препарата или комбинации препаратов для базисной терапии ХОЗЛ зависит от нескольких факторов - выраженности симптомов, степени вентиляционных нарушений и частоты обострений, иными словами от того ,к какой клинической группе относится пациент. Препараты первого выбора представлены средствами, эффективность и безопасность которых доказана в рамках крупных мультицентровых исследований, и именно они должны назначаться в первую очередь.

Препаратами первого выбора, то есть такими, что обладает наибольшей на сегодняшний день доказательной базой, у пациентов группы А являются БАКД, или холинолитик короткого действия, в группе В - БАДД, или холинолитик длительного действия, в группах С и D - комбинация БАДД и ИКС, или холинолитик длительного действия.

Препараты второго выбора и альтернативные лекарственные средства обладают меньшей доказательной базой и/или менее благоприятным соотношением эффективности и безопасности, чем препараты первой линии. Они могут также применяться в селективных группах больных, например, рофлумиласт - у пациентов с симптомами хронического бронхита и частыми обострениями при ОФВ₁ ниже 50% должных. Соответственно, их можно применять в тех случаях, когда применение препаратов первой линии невозможно по каким-либо причинам (противопоказания, непереносимость, экономические факторы и т.д.), либо в дополнение к терапии первой линии при ее недостаточной эффективности.

Не следует опасаться назначения тройной и даже многокомпонентной схемы лечения, если терапия первой линии не обеспечивает контроль над симптомами заболевания и обострениями.

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа - рофлумиласт. Принцип действия: уменьшает воспаление путем ингибиции распада внутриклеточной цАМФ, не обладает прямой бронхолитической активностью, хотя есть данные, что его применение улучшает ОФВ₁ у больных, принимающих сальметерол или тиотропий. Рофлумиласт на 15-20% уменьшает умеренные и тяжелые обострения X03Л, требующие назначения кортикостероидов у больных хроническим бронхитом, тяжелым - очень тяжелым ХОЗЛ и анамнезом обострений (Доказательность А). Рофлумиласт может также применяться для уменьшения обострений у больных хроническим бронхитом, тяжелым - очень тяжелым ХОЗЛ и частыми обострениями, которые неадекватно контролируются приемом длительного действия бронхолитиков (Доказательность В).

Пациентам группы А, при незначительных симптомах, низком риске обострений обоснованной эффективности применения фармакологической терапии не существует на сегодняшний день. Однако, для всех пациентов этой группы бронхолитики короткого действия рекомендуются в качестве первого выбора (основываясь на их влиянии на функцию легких и одышку). Второй выбор - комбинации короткого действия бронхолитиков или назначение длительного действия бронхолитиков. Альтернативные препараты - теофиллин, доксофиллин (он обладает некоторым противовоспалительным, бронхолитическим действием, но относительно теофиллина менее выраженным влиянием на сердечно-сосудистую сисхему); фенспирид (при нетяжелых обострениях и в составе базисной терапии на протяжении 2-5 месяцев после обострения ХОЗЛ).

Пациенты группы В (симптомы более выражены, низкий риск обострений) - преимущество имеют (первый выбор) длительного действия бронхолитики, чем короткого действия, которые применяются на регулярной основе, или по -потребности). При начальной терапии нет преимущества того или иного класса бронхолитиков длительного действия. Выбор бронхолитика основывается только на эффективности препарата (уменьшении симптомов) у каждого отдельного пациента. У больных с выраженной одышкой препараты второго выбора - комбинация бронхолитиков длительного действия из разных групп. Альтернативный выбор - короткого действия бронхолитики и ксантины (последние применяются в случаях, когда ингаляционные бронхолитики недоступны, или их прием нежелателен), фенспирид (при нетяжелых обострениях и в составе базисной терапии на протяжении 2-5 месяцев после обострения ХОЗЛ).

Пациенты группы С (не много симптомов, высокий риск обострений). Первый выбор - фиксированная комбинация ингаляционных кортикостероидов + длительного действия b ₂-агониста или длительного действия холинолитика. Второй выбор - комбинация двух бронхолитиков длительного действия, или ИКС и длительного действия холинолитика. Альтернативный выбор - короткого действия бронхолитики и ксантины (когда ингаляционные бронхолитики недоступны, или их прием нежелателен). Рассмотреть вопрос о назначении ингибитора фосфодиэстеразы 4 (рофлумиласт) у больных с хроническим бронхитом (хронический кашель, отделение мокроты).

Пациенты группы D (много симптомов, высокий риск обострений, ОФВ₁ < 50% должных). Первый выбор - такой, как в группе С (самое важное - уменьшение риска обострений). Второй выбор - комбинация трех классов препаратов - ингаляционные кортикостероиды/длительного действия b₂-агонисты/длительного действия холинолитик. У больных с хроническим бронхитом в дополнение к препаратам первого выбора возможно назначение ингибитора фосфодиэстеразы 4, его эффективность доказана, когда он добавлялся к длительного действия бронхолитикам. Альтернативный выбор - короткого действия бронхолитики и ксантины (когда ингаляционные бронхолитики недоступны, или их прием нежелателен).

При лечении ХОЗЛ не рекомендуется базисная терапия с применением оральных кортикостероидов. Однако некоторым пациентам с прогрессирующим течением такая терапия может быть необходима, их отмена после прекращения обострения приводит к повторяющимся обострениям. В таком случае доза кортикостероида должна быть настолько низкой, насколько это возможно. Если пациент длительно (при наличии показаний) принимает ОКС, необходимо его мониторировать в плане развития остеопороза, проводить соответствующую профилактику. Пациентам старше 65 лет необходимо начинать профилактическое лечение независимо от наличия остеопороза.

Помимо применения лекарственных средств, схема ведения пациентов со стабильным ХОЗЛ должна включать также немедикаментозные методы. Так, во всех группах пациентов высокоэффективным и чрезвычайно важным методом является отказ от курения, для чего в ряде случаев может понадобиться и медикаментозная поддержка. Не менее значимой у пациентов групп В, С и D является легочная реабилитация. Всем пациентам с ХОЗЛ рекомендуется адекватная физическая нагрузка.

Груп-па	Рекомендованная терапия	Альтернативная терапия	Другая возможная терапия
А	Бронхолитик короткого действия (АХПКД или БАКД)	Бронхолитик длительного действия (АХПДД или БАДД) или Комбинация короткодействующих бронхолитиков АХПКД + БАКД	Теофиллин
В	Бронхолитик длительного действия (АХПДД или БАДД)	АХПКД и БАДД	БАКД и/или АХП Теофиллин
С	Комбинация ИГКС / БАДД или АХПДД	Комбинация бронхолитиков длительного действия АХПДД + БАДД или АХПДД + ингибитор ФДЭ4 или БАДД+ ингибитор ФДЭ4	БАКД и/или АХП Теофиллин
D	Комбинация ИГКС / БАДД и/или АХПДД	ИГКС / БАДД + АХПДД или ИГКС / БАДД + ингибитор ФДЭ4 или АХПДД + БАДД или АХПДД + ингибитор ФДЭ4	Карбоцистеин N-ацетилцистеин БАКД и/или АХП Теофиллин