Руйнування мієліну Відростки
Рис. 1. 2. Загальна схема HIF-1α-опосередкованої демієлінізації: 1 – гіпоксія-індукований фактор; 2 – зв'язування HIF-1α з рецептором і транспорт у цитоплазму; 3 – транспорт до ядра; 4 – транскрипція мРНК мієлінових протеїназ; 5 – трансляція; 6 – дозрівання ферменту; 7 – екзоцитоз ферменту з клітини з наступним руйнуванням мієліну
Загибель олігодендроцитів за умов ішемії також може відбуватися за рядом механізмів, серед яких порушення іонного гомеостазу, приток кальцію у внутрішньоклітинний простір, мітохондріально-опосередкована ініціація клітинної загибелі та зниження аксонального транспорту. Внаслідок цього демієлінізацію можна розглядати як патологічну реакцію у нервовій системі на рівні «глія-мієлін-нейрональний комплекс» у відповідь на вплив ішемії чи інших ендо- та екзогенних ушкоджуючих факторів [11].
3. 3. Вплив ішемії мозку на експресію основного білка мієліну
Основний білок мієліну (ОБМ) – структурно-функціональний маркер мієлінової оболонки (мієліну) ЦНС. ОБМ входить до складу серозної (білкової) лінії мієліну, утворюючи при цьому тісні інтегративні комплекси зі сфінголіпідами та стабілізує аксони нервових клітин [11]. Протеїн визначає специфічність нервової тканини [40], оскільки зниження його експресії індукує порушення перебігу мієлінізуючих процесів у мозку [12]. Коливання концентрації ОБМ в різних відділах головного мозку – важливий діагностичний показник багатьох патологічних станів ЦНС, зокрема церебральної ішемії.
Експерименти, проведені з використанням головного мозку молодих (3-місячних) щурів, показують, що експресія гену ОБМ у різних відділах мозку неоднакова і має хвилеподібний характер. Максимальний вміст матричної РНК (мРНК) білка виявлено у гіпокампі, таламусі та корі великих півкуль, в той час як мінімум експресії характерний для довгастого мозку й мозочка [14].
Дослідженнями [35] та [41] вперше продемонстровано різке зниження рівня ОБМ та білкової мРНК, характерне для початкових етапів ішемічного ушкодження мозку мишей (церебральної ішемії), викликаного високими концентраціями адреналіну (при підшкірному або внутрішньочеревному введенні) чи механічним шляхом (при оклюзії серединної мозкової артерії). Ішемічно-гіпоксичний стан мозку індукує загибель олігодендрогліальних клітин з наступною демієлінізацією аксонів. При цьому порушується структура гемато-енцефалічного бар'єру, що, у свою чергу, призводить до вивільнення ОБМ у кров [42].
Мінімальні показники протеїну виявлені на першу-другу ішемічну добу впродовж терміну ішемічної експозиції. Так, показано, що експресія ОБМ мРНК та самого білка суттєво зменшується на 23-24-ту годину церебрального ішемічного ушкодження в ішемізованих ділянках, проте підсилюється в периішемічних зонах (зонах, розташованих поряд з ішемізованою ділянкою) [43]. На 7-му добу спостерігається стійке підвищення вмісту ОБМ практично у всіх відділах мозку, що свідчить про поступову регенерацію мієлінових оболонок. Доведено, що підвищення експресії протеїну можна викликати штучним шляхом – введенням речовин-нейропротекторів – доксицикліну, Корвітину (рис. 1. 3), енцефаболу [44], α-кетоглутарату та пікрозиду II [45, 46].
А
Б
Рис. 1. 3. Нейропротекторні препарати: А – доксициклін; Б – Корвітин (кверцетин) [47]