Д. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Генетически гетерогенный синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному типам, может быть связан с соматическими мутациями.

В его основе лежат механизмы нарушения апоптоза лимфоцитов (дефект экспрес-сии мембранных рецепторов Fas (СD95) и Fas-лиганда (FasL; CD178), определя-ющих способность клеток к генетически запрограммированной гибели). Наруше-ния процессов апоптоза приводят к накоплению активированных Т- и В-лимфо-цитов и хронической гиперплазии лимфоидной ткани. Клинические проявления. Диагноз устанавливают в первые 2-5 лет жизни. Основные проявления – лимфопролиферация в виде хронической лимфаденопатии и спленомегалии в сочетании с аутоиммунными нарушениями в виде той или иной формы аутоиммунной цитопении. У больных выявляют аутоиммунный гепатит, увеит, тиреоидит, экзему, гломерулонефрит. У больных высок риск развития зло-качественных новообразований.

Лабораторные критерии.

-нарушения CD95-опосредованного апоптоза лимфоцитов in vitro

-появление в циркуляции больше 1% CD4-CD8- Т-клеток

-выявляемые при генетических исследованиях мутации в генах, кодирующих CD95, CD178, каспазы-8 и -10.

При гистологических исследованиях выявляют фолликулярнуюгиперплазию в лимфатических узлах и лимфоидную гиперплазию в белой пульпе селезенки.

Лечение. Иммуносупрессивная терапия, глюкокортикоиды, спленэктомия, пе-ресадка костного мозга, введение внутривенных иммуноглобулинов.

Прогноз неблагоприятный.

Е. Х-сцепленная иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия (синдром IPEX)

Причина – дефект гена FOXP3, экспрессируемого лимфоидными клетками и тка-нями (СD4+ Treg). Мутация приводит к неконтролируемой активации незрелых клеток в тимусе, нарушению способности иммунной системы подавлять иммун-ную активацию, опосредуемую через TCR. У пациентов отмечается TCR-гипер-отвечаемость на антигены, при этом одновременно снижается чувствительность клеток к костимулирующим сигналам, что приводит к спонтанной клеточной про-лиферации, дефекту апоптоза, аутоиммунным нарушениям.

Клинические проявления. Заболевание проявляется только у мальчиков. Ма-нифестация заболевания с младенческого возраста. Основные проявления – гастроинтестинальный симптом в виде хронической диареи, инсулинзависимый диабет, начиная с первого года жизни ребенка; гипо- и гипертиреоидизм; пора-жение кожи в виде эритродермии, эксфолиативного дерматита, экземы или дерматита, подобного псориазу. Повышена чувствительность к тяжелым инфек-ционным заболеваниям, таким, как сепсис, менингит, остеомиелит, пневмония. Характерны аутоиммунная анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Диагностика. У детей на фоне хронической диареи при биопсии тонкого ки-шечника выявляют лимфоцитарную инфильтрацию подслизистого и слизистого слоев, атрофию ворсинок, язвенные изменения. Обнаруживаются антитела к гли-адину. Часто повышено содержание IgE. Методом проточной цитометрии выяв-ляют снижение числа Treg-клеток (CD4+CD25+FOX3+). В анализе крови отме-чается анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия. В основе диагности-ки лежит генетический анализ.

Лечение. Иммуносупрессивная терапия с использованием циклоспорина А, азатиоприна, моноклональных антител (инфликсимаб), стероидов. Посиндромная терапия включает также трансфузию эритроцитов или тромбоцитов, различные антимикробные препараты. Лечение кожных проявлений требует применения то-пических стероидов, циклоспорина А. Генная терапия не разработана.

Прогноз для жизни благоприятный.

Группа 5. Врожденные дефекты фагоцитов.

А. Тяжелые врожденные нейтропении

Показано, что эти мультигенные нарушения с различными формами наследования.

В стадии перехода промиелоцитов в миелоциты нарушается созревание нейтро-филов.

Клинические проявления. Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания - главные проявления иммунодефицита. Манифестация клинических симптомов начинается в возрасте около 1 года. К наиболее частым проявлениям относят неглубокие абсцессы, язвы в полости рта, инфекционные поражения ко-жи, омфалит, пневмонию, средние отиты. Характерно поочередное возникновение абсцессов различной локализации, кожно-слизистых проявлений, респираторных инфекционных заболеваний и диареи. Частые афтозные стоматиты и гингивиты приводят к повреждению зубов у детей. Возможно появление миелодиспластичес-кого синдрома и острого миелоидного лейкоза. У 20% больных выявляют сплено-мегалию.

Диагностический критерий – содержание нейтрофилов меньше 500/мм³ и од-новременное повышение чувствительности к рецидивирующим бактериальным инфекциям начиная с раннего возраста. При исследовании костного мозга выявля-ют нарушенное созревание нейтрофилов из предшественников в ранней стадии; клеточность нормальная или слегка снижена, тогда как количество эозинофилов и моноцитов увеличено

Лечение. Трансплантация костного мозга пациентам до 20-ти лет. Рекомби-нантный Г-КСФ всем пациентам, не требующим трансплантации костного мозга.

Б. Циклическая нейтропения

Характеризуется нейтропенией, возникающей каждые 3 нед и сохраняющейся в течение 3-6 сут. Для лечения применяют Г-КСФ. Заболевание имеет благоприят-ное течение.

В. Дефицит адгезии лейкоцитов

Характеризуется кожными язвами, плохо заживающими ранами и рецидивирую-щими бактериальными инфекциями. Выделено 3 формы синдрома дефицита ад-гезии лейкоцитов. У пациентов выявляют аномалии рецепторов необратимой адге-зии CD11/CD18 (интегрины). Лейкоциты не могут покинуть кровеносные сосуды и мигрировать в зону воспаления. Если на клетки экспрессируется меньше 1% ад-гезивных молекул, то у больных развиваются угрожающие жизни инфекционные процессы. Если экспрессируется до 10% этих рецепторов, у детей возможно раз-витие септицемии, гингивита, периодонтита, некротических поражений кожи, ки-шечных или перианальных свищей. После перенесенного фурункулеза остаются шрамы, обусловленные выраженным дефицитом инфильтрации раны фагоцитами.

Клинические проявления. Возникают с рождения и характеризуются за-держкой отделения пупочного канатика и развитием омфалита, рецидивирую-щими затяжными бактериальными инфекционными поражениями кожи, перио-донтитом. Характерно то, что не формируется гной и плохо заживляются раны. Наиболее частые возбудители – S.aureus или грамотрицательные бактерии.

Диагностика. Анализируют экспрессию молекул CD18, CD15a на нейтро-филах. При лабораторном исследовании в крови выявляют нейтрофильный лейко-цитоз до 15000-75000 и даже до 100000 клеток в 1 мкл.

Лечение. Антибиотики, Г-КСФ, стволовые клетки.