5. Разнообразие антител.

Рассмотрим разнообразие антител на примере IgG. Каждая молекула IgG состоит из двух тяжёлых (H) и двух лёгких (L) цепей. Каждая тяжёлая цепь состоит из четырёх доменов: три образуют константную область (С), один – вариабельную (V). Каждая лёгкая цепь состоит из двух доменов: один образует константную область (C), второй – вариабельную (V). Каждый V- и C-домен кодируется отдельными генами. Кроме того, ген вариабельной области разделён на различные участки. V- область лёгкой цепи содержит два таких участка (V и J), а V- область тяжёлой цепи – три (V, J и D) . Все гены обладают высокой степенью полиморфизма.

Расчёт числа V_L – областей:

• - существует 100 различных V- участков

• - существует 5 различных J- участков

• - V/J- сплайсинг может осуществляться 10 способами

• Следовательно возможно образование

• 100×5×10 = 5×10³ V_L - областей

Расчёт числа VH – областей:

• V – область тяжёлой цепи содержит три участка, обозначаемых V,J и D

• Существует приблизительно 100 V – участков, 5 J - участков и 50 D – участков, а каждое V/J- и J/D- соединение может осуществляться 10 способами.

• Таким образом, возможно образование

• 100×5×50×10×10 = 2,5×10⁶ VH – областей.

Общее число VH-VL- пар, а следовательно и различных антигенсвязывающих центров составляет: 5×10³×2,5×10⁶ =10¹⁰

6. Генетический контроль иммунного ответа .

Гибридологический анализ показал, что гибриды первого поколения от скрещивания высокореактивных линий с низкореактивными дают высокий иммунный ответ. Из выше сказанного следует, что контроль силы иммунного реагирования осуществляется одним доминантным геном (Ir). Ген относится к категории аутосомных, так как интенсивность ответа не зависит от пола животных. Сила иммунного ответа зависит от работы одного аутосомного доминантного гена; фенотипическим продуктом такого гена являются молекулы II класса МНС; клеточным типом, экспрессирующим этот ген, являются антигенпрезентирующие клетки; в тех случаях, когда конформационные особенности антигенраспознающего участка молекул II класса соответствуют структуре антигена (точнее, антигенным эпитопам), образуется иммуногенный комплекс, экспрессирующийся на поверхности антигенпрезентирующих клеток, что и обеспечивает развитие иммунного ответа. Напротив, неспособность молекул II класса особей определённого генотипа взаимодействовать с антигенными пептидами будет причиной иммунной ареактивности

В опытах с конгенными линиями мышей (конгенными называются линии животных, являющиеся генетически идентичными между собой за исключением одного какого-либо локуса), отличающимися только по гаплотипу комплекса Н-2 обнаружена сцепленность Ir-генов с MHC (Major Histocompatibiliti Complex или главным комплексом гистосовместимости - ГКГ), а фенотипическим продуктом Ir-генов являются Iа-антигены II класса МНС.

У человека гены МНС расположены на коротком плече хромосомы 6. Антигены МНС подразделяются на две группы: антигены класса I и антигены класса II.

Если В-клетки способны распознавать свободные, не связанные с какими-либо другими белками антигены, то Т-клетки отвечают только на комплекс антигенных эпитопов с молекулами I или II классов МНС.

Подготовка антигена к его распознаванию различными классами лимфоцитов начинается в фагоцитирующих клетках.

Вирусные антигены в результате протеолиза в цитоплазме и последующего выхода на поверхность фагоцитирующей клетки в комплексе с молекулами I класса МНС становятся обьектом распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ, CD8 Т-клетки, Т-киллеры). Следствием такого распознавания является гибель инфицированной клетки.

В случае развития бактериальной инфекции или поражения организма одноклеточными паразитами стратегия иммунного ответа выгдядит иначе. Для внутриклеточных патогенов, таких, как микобактерии или возбудители чумы, в процессе уничтожения инфекционного агента вступают Т-клетки воспаления, имеющие маркёр CD4 (T_H1). Эти клетки после распознавания бактериального антигенного эпитопа, комплексированного с молекулами II класса МНС, активируют макрофаги, заражённые бактериями, к внутриклеточному уничтожению (киллингу) возбудителя.

При инфицировании организма возбудителями, размножающимися вне клетки, в иммунный ответ вступают хелперные Т-клетки (Т_Н2), имеющие тот же маркер CD4, что и воспалительные Т-клетки. Функция клеток этой субпопуляции – активация В-клеток к продукции специфических иммуноглобулинов, которые нейтрализуют бактерии или их токсины.

Однако чтобы ЦТЛ, Т-клетки воспаления и хелперные Т-клетки вступили в имунный ответ на бактериальные или вирусные антигены, необходима предварительная подготовка таких антигенов к распознаванию этими клетками.

Механизм генетического контроля иммунного ответа включает следующие этапы. Молекулы II класса ГКГ высокореактивных линий представляют антиген в иммуногенной форме на поверхности макрофагов, образуя комплементарную связь с этим антигеном. Т-клетки при примировании (активации наивных Т-клеток при первичной встрече с антигеном) распознают только комплекс молекул II класса с антигеном. Если молекулы II класса ГКГ в силу своих структурных особенностей не способны образовывать комплекс с антигеном на поверхности макрофагов, то Т-клетки не вступают в процесс распознавания антигена и не обеспечивают развитие иммунного ответа.