8/Антихолінестеразні засоби: прозерин (неостигміну метилсульфат), галантаміну гідробромід (нівалін), фізостигміну саліцилат, армін

Антихолінергічні засоби (холіноблокатори – ХБ)

А. М – холіноблокатори (МХБ)центральної дії:

а) М – ХБ – амізил;

б) М – НХБ(циклодол, тропацин, динезин, арпенал);

в) М 2 – ХБ(сековерин, проциклідин).

Б. М – ХБ периферичної дії:

а) М 1 – ХБ(оксибутинін; пірензепін – гастрозепін);

б) М – ХБ – (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, платифіліну гідротартрат, іпратропію бромід, метацин);

в) М – НХБ(апрофен, арпенал, спазмолітин).

Антихолінестеразні речовини

Антихолінестеразні засоби діють опосередковано через ендогенний ацетилхолін – вони сприяють накопиченню ацетилхоліну у синапсах за рахунок блокади ферменту холінестерази.

Ацетилхолін одночасно збуджує як М- так і Н-ХР, для нього властиві як мускарино- так і нікотиноподібні ефекти.

Антихолінестеразні засоби – фармакологічні речовини, які блокують фермент холінестеразу і сприяють посиленню та продовжують дію ацетилхоліну.

Ацетилхолін після взаємодії з холінорецепторами гідролізується холінестеразою, яка є на зовнішній поверхні синаптичної мембрани.

Ацетилхолінестераза локалізується в постсинаптичній мембрані закінчень постгангліонарних холінергічних волокон, рухових нервів, в центральній нервовій системі, у вузлах вегетативної нервової системи. Вона сприяє швидкому ферментативному гідролізу ацетилхоліну і припиненню його дії.

Залежно від тривалості інгібування (блокади) холінестерази антихолінестеразні засоби поділяють на:

а) зворотної (короткочасної) дії – прозерин, галантаміну гідробромід, піридостигміну бромід, фізостигміну саліцилат (тривалість –декілька годин), після чого активність ферменту відновлюється.

б) “незворотної” (тривалої) дії – армін, пірофос, фосфакол, нібуфін) (тривалість дії – декілька днів).

Механізм дії антихолінестеразних речовин .

Механізм дії антихолінестеразних речовин полягає у зв’язуванні ацетилхолінестерази. При цьому в синапсах накопичується багато ацетилхоліну, який збуджує М- і Н-холінорецептори. Залежно від міцності зв’язку з ферментом анитихолінестеразні речовини поділяються на 2 групи. Перші – засоби оборотної дії, які зв’язуються з аніонним і ефірним центрами холінестерази. Їх ефект відносно нетривалий. Після припинення взаємодії із ферментом його активність відновлюється. Це такі препарати, як прозерин, галантаміну гідробромід, піридостигміну бромід. Інші – речовини необоротної дії (фосфакол), які зв’язуються лише з ефірним центром холінестерази, викликають її фосфорилювання, що призводить до необоротної втрати активності. Процес інактивації ацетилхоліну відновлюється тоді, коли у синапсі синтезується нова ацетилхолінестераза. Велика група фосфорорганічних отрут також є необоротними інгібіторами цього ферменту.

Фармакологічні речовини, які блокують активність холінестерази, сприяють нагромадженню ацетилхоліну в зонах нервових закінчень та зумовлюють більш тривалу і виразнішу дію медіатора, називаються антихолінестеразними засобами. Перешкоджаючи гідролізу ацетилхоліну, антихолінестеразні засоби посилюють і продовжують його мускарино- і нікотиноподібні ефекти.

У терапевтичних дозах викликають в основному М-холіноміметичну дію – проявляється підвищенням тонусу і скоротливою активністю не посмугованих м’язів, робота серця послаблюється, частота серцевих скорочень сповільнюється, зменшується швидкість проходження збудження по провідній системі серця, знижується артеріальний тиск, підвищується секреція залоз (кишечнику, шлунка, слізних, слинних, бронхіальних, потових).

Н-холіноміметична дія антихолінестеразних засобів виявляється покращенням проведення збудження у нервово-м’язовому синапсі (підвищення тонусу і сили скорочень скелетних м’язів (більш виражена дія прозерину). Прозерин також безпосередньо збуджує Н-ХР м’язів.

Антихолінестеразні засоби та М-холіноміметики звужують зіницю ока (викликають міоз), знижують внутрішньо очний тиск, викликають спазм акомодації. Використовують при глаукомі

9/ Антихолінестеразні засоби незворотної дії є ефірами фосфорної кислоти (фосфорорганічні сполуки – армін, фосфакол). Вони утворюють ковалентний зв’язок з гідроксилом серину у активному центрі холінестерази. Цей комплекс повільногідролізується, тому активність холінестерази відновлюється за рахунок синтезу нових молекул. Будучи високоліпофільними, добре проходять через біологічні бар’єри.

Антихолінестеразні засоби “незворотної” дії знайшли також широке застосування в сільському господарстві як пестициди для боротьби зі шкідниками-комахами. Це хлорофос, дихлофос, метафос, карбофос та інші. Спрямований синтез фосфорорганічних сполук, які є високотоксичними для теплокровних тварин, призвів до створення отрут нервово-паралітичної дії, що були прийняті на озброєння військовими силами багатьох країн як бойові отруйні речовини. Найбільш відомими бойовими отруйними речовинами із класу фосфорорганічних сполук є табун, зарин, зоман.

Перебіг отруєння

ФОР викликають в основному однакову клініку ураження. У клініці поряд з загальною резорбтивною дією, яка визначає тяжкість інтоксикації, відмічаються різного ступеню проявлення місцевих симптомів, які виникають у першу чергу.

У зв'язку з цим, існують свої особливості розвитку клінічних симптомів, в залежності від надходження ОР в організм.

При інгаляційній дії, як правило, прихованого періоду немає і симптоми інтоксикації настають відразу (у перші хвилини), виражені симптоми ураження органів дихання (рінорея, гіперсалівація, стиснення за грудиною, утруднення дихання) і органів зору (міоз, сльозотеча).

При попаданні ОР на шкіру симптоми проявляються через 20-30хв при дії зарину і зоману, і 1-3 години при дії V-газів. Відмічається посмикування окремих м’язових волокон (фібриляції), місцеве посилення потовиділення на місці попадання ОР. Загальнорезорбтивна дія наступає пізніше, ніж при інгаляційних формах ураження, міоз спочатку може бути відсутнім.

При попаданні у шлунково-кишковий тракт симптоми отруєння виникають через декілька хвилин: нудота, блювання, спазматичні болі у животі, потім досить швидко виникають симптоми загальнорезорбтивної дії. Міоз з'являється пізніше.

При попаданні ОР на поверхню ран чи опіків у перші хвилини відмічаються міофібріляції у рані.

По вираженості інтоксикації виділяють ураження легкого, середнього і тяжкого ступеню.

10/ М – холіноміметичні речовини (МХМ)

М – ХМ – речовини, які збуджують (стимулюють) МХР:

а) М – ХМ прямої дії – ацетилхоліну хлорид, мускарин, карбахолін, пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин;

б) антихолінестеразні засоби (М – Н-ХМ) – речовини, які діють опосередковано, блокуючи холінестеразу – прозерин, галантаміну гідробромід, піридостигміну бромід, фізостигміну саліцилат, фосфакол, пірофос, нібуфін.

М – ХМ прямої дії безпосередньо взаємодіють з М-ХР і викликають збудження їх.

Фармакодинаміка ацетилхоліну різностороння і значною мірою залежить від дози, а саме: введення малих доз ацетилхоліну переважає збудження М-ХР, а великих доз – збудження НХР.

Дія малих доз ацетилхоліну на органи і системи аналогічна ефектам подразнення парасимпатичної нервової системи. Фармакологічні ефекти ацетилхоліну не тривалі з причини швидкого розщеплення його холінестеразою.

Ацетилхолінові рецептори мускаринового типу є в гладких м’язах секреторних клітин, провідної системи серця у синапсах центральної нервової системи і вегетативної парасимпатичної системи. Зв’язування медіатора з мускариновими рецепторами може змінювати проникливість постсинаптичної мембрани для Na +, K + чи Ca ++. Підвищення проникності для K + індукує гіперполяризацію мембрани і гальмівний ефект, а зменшення проникності для K + чи зростання потоку Na + – деполяризацію і збудження. Таким чином, ацетилхолін може бути і збуджувальним, і гальмівним медіатором.

Крім регуляції проникності іонних каналів, мускариновий холінорецептор впливає на фосфорилювання і дефосфорилювання інозинтрифосфатиду, стимулює утворення цГМФ, обумовлює підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів Са ++. У центральній нервовій системі беруть участь у таких процесах, як поведінка, свідомість, емоції, навчання і пам’ять.

11/ Мускариноподібна дія ацетилхоліну відмічається при збудженні парасимпатичної нервової системи і в основному протилежна ефектам стимуляції симпатичної нервової системи. При закапуванні розчину ацетилхоліну у кон’юнктивальний мішок відбувається збудження М-ХР кільцевих м’язових волокон райдужної оболонки – при цьому бачимо, що зіниця ока звужується (розвивається міоз). Внаслідок міозу райдужна оболонка стає тоншою, кут передньої камери ока збільшується, і при цьому полегшується відтік внутрішньочної рідини із передньої камери у шлемів канал, що приводить до зниження внутрішньо очного тиску. Зниження внутрішньо очного тиску використовують при глаукомі. Волокна війчастого м’яза при дії ацетилхоліну скорочуються, при цьому циннова зв’язка розслаблюється, і кришталик набуває сферичної (опуклої) форми. Око встановлюється на близьку точку зору – (розвивається короткозорість) (мал. 1).

о труєння мускарином

мускарин міститься в таких грибах, як говорушка білувата, волоконниць, і деякі інші гриби з роду паутіннікових. Симптоми отруєння в більшості випадків з’являються через 15-30 хвилин після вживання грибів і зачіпають переважно вегетативну нервову систему. До симптомів відносяться підвищене слиновиділення, потовиділення і сльозовиділення, лактація (у вагітних жінок), сильна блювота і пронос. Ці симптоми можуть супроводжуватися порушенням зору, нерегулярним пульсом, зниженням кров’яного тиск і утрудненим диханням. Зазвичай стан пацієнтів покращується через 24 години, однак у деяких випадках отруєння мускарином може призвести до смерті в результаті порушення дихання. Протиотрутою для мускарину є атропін, але його повинен давати пацієнтові тільки лікар.

12/

Залежно від впливу на певні рецептори і спрямованості ефектів, що виникають, розрізняють такі холінергічні лікарські речовини:

1) М-, Н-холіноміметики (карбахолін);

2) антихолінестеразні засоби (прозерин, галантаміну гідробромід, піридостигміну бромід, фосфакол);

3) М-, Н- холіноблокатори (амізил, циклодол);

4) М-холіноміметики (пілокарпін, ацеклідин);

5) М-холіноблокатори (атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, скополаміну гідробромід, метацин);

6) Н-холіноміметики (цититон, лобелін);

7) Н-холіноблокатори: а) гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, гігроній, пірилен); б) міорелаксанти (тубокурарину хлорид, дитилін, ардуан, меліктин).

Відео

Локалізація Н-холінорецепторів :

1. У клітинах гангліїв симпатичної та парасимпатичної нервової системи.

2. У холінорецептори омафінних клітинах мозкової речовини наднирників.

3. У рецепторних клітинах каротидних синусів.

4. У скелетних м’язах.

5. У ЦНС (кора головного мозку, пірамідна система, спинний мозок).

Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ чутливі до медіатора ацетилхоліну, збуджуються малими дозами нікотину, а великими дозами нікотину блокуються.

Класифікація Н – холінергічних речовин.

1. Н-холіноміметики:

а) Н-холіноміметики центральної дії (нікотин у малих дозах);

б) Н-холіноміметики периферичної дії (цититон, лобеліну гідрохлорид).

2. Н-холіноблокатори :

а) Н-холіноблокатори центральної дії (нікотин у великих дозах, циклодол);

б) Н-холіноблокатори периферичної дії (гангліоблокатори, міорелаксанти).

13/ Нікотин – головний алкалоїд тютюну (Nicotiana tabacum) являє собою сіль органічних кислот, які легко розчиняються у воді. Вільний алкалоїд (основа) являє собою маслянисту летку рідину, сильно лужного характеру, розчинний у воді і органічних розчинниках. Свіжоотриманий алкалоїд безкольору, і майже залишений запаху нікотин при стиканні з повітрям легко окислюється і приймає коричневий колір та характерний гострий тютюновий запах. В закритих ємностях може зберігатися тривалий час.

Тютюн махорочний

При нанесенні на слизові оболонки нікотин проявляє різке подразнення, слабку протимікробну дію та значну інсектицидну активність. Інсектицидна дія використовується в сільському господарстві для боротьби з шкідниками рослин.

Із слизових оболонок нікотин всмоктується швидко. В організмі піддається біотрансформації у печінці. Виділяється головним чином нирками, частково слинними залозами, потовими та залозами шлунку. Виділення тривале (протягом 3 – 4 днів).

Чутливість до нікотину людей дуже різна; відмічено, що особливо отруйно він діє на дітей і підлітків. Для незвичного дорослого організму отруйної дози достатньо прийняти всередину 1 – 4 мг нікотину, смерть наступає уже від 1 – 3 капель протягом декількох хвилин; одна сигара містить нікотину у такій кількості, що при введенні у вену може викликати смерть у двох незвичних до нікотину людей.

Гостре отруєння нікотином – пекучість у роті і стравоході, відчуття тепла, царапання у горлі, посилене слиновиділення, головна біль, головокружіння, збудження ЦНС, розлади зору та слуху, світлобоязнь, похолодання кінцівок, блювота, понос, затруднене дихання, підвищення артеріального тиску, порушення координації рухів, судоми. Озерні жаби під впливом нікотину або тютюнового диму приймають характерну позу: передні лапки притиснуті до черева, задні зігнуті поверх спини під прямим кутом до позвоночника, гомілки судомно підігнуті до стегна (мал.). Якщо гомілки віддягнути вони знову приймуть попереднє положення. Цю дію можна використати як біологічну пробу на нікотин (відкриває наявність нікотину 0,1 мг алкалоїду).

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.grigaonline.narod.ru/farma/LZ_na_N-

Допомога при гострому отруєнні промивання шлунку, осадження нікотину таніном, активоване вугілля; при порушенні дихання камфору, кофеїн; при збудженні снодійні та заспокійливі засоби; для зниження артеріального тиску адреноблокатори та міотропні спазмолітики.

При повторному поступленні нікотину в організм швидко розвивається звикання і пристрасть, які виражаються в тому, що видима дія нікотину зменшується і організм починає без видимих признаків отруєння переносити все більші і більші дози.

Хронічне отруєння нікотином – (нікотінізм – соціальне зло, боротьба з яким нелегка) спостерігається у курильщиків тютюну та тютюнових фабрик (вдихування пилу табачного).

Місцеві прояви виражаються катаральним запаленням слизових оболонок, кашель. Резорбтивна дія отрути проявляється на всі органи, але головним чином на нервовій системі, серцево-судинній та травній системах. Розвиваються безсонниці, головні болі, тремор кінцівок і тіла, серцебиття, підвищення артеріального тиску, переміжаюча холінорецептори ломота (ендартеріїт), рухові розлади кінцівок, шлункоко-кишкового тракту, надмірне виділення у кров адреналіну.

Лікування симптоматичне.

Н-холінорецептори вибірково збуджуються малими дозами нікотину. Дія малих доз нікотину майже повністю співпадає з ефектами збудження симпатичних та парасимпатичних гангліїв. Парасимпатичні ефекти нікотину виражаються підсиленням слиновиділення, підвищенням тонусу гладкої мускулатури внутрішніх органів, блювотою, проносами, міозом, зменшенням ритму серцевої діяльності (брадикардія).

За рахунок збудження симпатичних гангліїв збільшується викид катехоламінів – адреналіну та норадреналіну, внаслідок чого підвищується артеріальний тиск, розвивається задишка (внаслідок стимуляції хеморецепторів синокаротидної зони). При введенні малих доз нікотину спостерігається після фази збудження Н-холінорецепторів спостерігається стадія їх пригнічення. Проявами стадії пригнічення Н-холінорецепторів є (тахікардія, підвищення артеріального тиску, пригнічення дихання, блокада нервово-м’язової провідності).

Застосування: нікотин як лікарська речовина у клініці не застосовується. Має лише токсикологічне значення і як інсектицидний препарат для знищення комах, мучниці.

При викурюванні сигарети в організм людини потрапляє біля 2 мг нікотину. Цієї дози нікотину достатньо для отримання Н-холіномімтичної дії.

Хронічне куріння тютюну супроводжується розладами серцево-судинної системи, органів травлення та дихання.

До лікарських речовин, які збуджують Н-холінорецептори вегетативних гангліїв і мають практичне значення, відносяться: цититон, лобеліну гідрохлорид.

14/ М-холіноблокатори (М-холінолітики) — препарати, які зворотно вибірково блокують М‑холінорецептори, розташовані на мембранах клітин внутрішніх органів і тканин біля закінчень постгангліонарних холінергічних волокон. Блокуючи М-холінорецептори, холіноблокатори запобігають взаємодії з ними ацетилхоліну та інших холіноміметиків і таким чином зменшують або усувають вплив парасимпатичної системи на внутрішні органи і залози. Типовим і найкраще вивченим представником цієї групи є атропін. Тому М-холіноблокатори називають ще атропіноподібними препаратами. Класифікуються за хімічною будовою на третинні (атропін, скополамін, платифілін, гоматропін та ін.) та четвертинні (метацин, пірензепін, іпратропій бромід та ін.) амонієві сполуки; за походженням — рослинного (атропін, гоматропін, скополамін, платифілін) та синтетичного (адифенін, метацин, пірензепін, іпратропій бромід, тропіуамід, бутил скополаміну бромід) походження. Крім того, багато ЛП у спектрі фармакологічних властивостей мають М-холіноблокувальну дію (антидепресант амітриптилін, протипаркінсонічний засіб тригексифенідил, анксиолітик амізил, протиаритмічний препарат хінідин та багато інших). Останніми роками у зв’язку з ідентифікацією підтипів М-холінорецепторів (М1–М5) почався пошук фармакологічних препаратів, які вибірково діють на різні підтипи М-холінорецепторів.

15/ Атропін — Atropinum: бензоацетат, або dl­гіосціамін, міститься у рослинах Atropa belladonna, Datura stratonium та інших, але виробляються і синтетичні аналоги. Атропін швидко всмоктується через слизові оболонки, переважно кишечника. Приблизно половина його циркулює вільно в крові, друга половина зв’язується з білками плазми. Час напіввиведення з крові — 2–4 години, об’єм розподілу — 2– 3 л/кг маси тіла. Терапевтична концентрація атропіну в крові 0,002–0,025 мкг/мл, токсична 0,02–0,03 мкг/мл, летальна понад 0,2 мкг/мл. Час розподілу атропіну в організмі становить близько 6 годин, а Т1/2 — від 13 до 38 год. Після внутрішньом’язової ін’єкції близько 80 % атропіну виводиться з сечею впродовж доби, причому 50 % у формі метаболітів, а решта — у незміненому вигляді. Біотрансформація атропіну відбувається в печінці. Близько 93 % разової дози виводиться з сечею за 24 години, приблизно 50 % виводиться в незміненому вигляді, 24 % — у вигляді норатропіну, 15 % — у вигляді N­оксиду, 3 % як тропова кислота та 2 % як тропін. Атропін швидко абсорбується з травного каналу, повільніше — з кон’юнктивального мішка та шкіри. Проникає крізь плаценту. Виявляється в секретах залоз (потових, молочних). На органи, що отримують холінергічну іннервацію, атропін діє неоднаково. У дозі 1 мг атропіну сульфат викликає брадикардію, зумовлену початковим збудженням центрів блукаючого нерва; 2 мг і більше — тахікардію як наслідок блокади М­холінорецепторів провідної системи серця. На скоротливість міокарда практично не впливає. Зменшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, знижується лактація, виявляється протиблювотна і протипаркінсонічна дія.

16/ 2. Н – ХБ – а) гангліоблокатори(бензогексоній, пірилен, гігроній, арфонад, пахікарпіну гідройодид).

б) курареподібні речовини (міорелаксанти) – диплацин, тубокурарин, панкуронію бромід (павулон), піпекуронію бромід (ардуан), дитилін (лістенон).

2. Н-ХБ:

а) Н-ХБ центральної дії (нікотин у великих дозах, циклодол);

б) Н-ХБ периферичної дії (гангліоблокатори, міорелаксанти).

Н-ХМ – речовини, які збуджують Н-ХР гангліїв (нікотин, лобеліну гідрохлорид, цититон).

17/Міорелаксанти - це препарати, що блокують нейром'язову передачу. Використовуються вони для проведення контрольованої механічної вентиляції легень, створення умов для роботи хірургічної бригади, особливо при операціях на органах грудей і живота, для зменшення внутрішньочерепної гіпертензії, зниження споживання кисню, усунення тремтіння, забезпечення нерухомості при деяких діагностичних маніпуляціях, купірування судомного синдрому і в ряді інших випадків.

Всі блокатори нейро-м'язової передачі за своєю хімічною структурою схожі на ацетилхолін. Так, наприклад, сукцинілхоліну фактично складається з 2-х молекул ацетилхоліну (слайд). Недеполяризуючі релаксанти приховують свою подібну ацетилхоліну структуру у вигляді кільцевих систем 2-х типів - ізохіноліновой і стероїдної (слайд). Наявність одного або двох четвертинних атомів азоту у всіх блокаторів нейро-м'язової передачі робить ці препарати погано розчинними у ліпідах, що запобігає їх потрапляння в ЦНС.

Всі блокатори нейро-м'язової передачі високополярни і неактивні при пероральному прийомі. Їх вводять тільки внутрішньовенно.