7.2. Механізми генних та хромосомних мутацій

Генні мутації – це структурні зміни функціональних ділянок ДНК. Розрізняють два типи внутрігениих мутаційних змін: заміна азотистих основ і зсув рамки зчитування. Рамка зчитування – один з трьох можливих способів зчитування послідовності нуклеотидів у вигляді ряда триплетів. Мутації із зсувом рамки зчитування спричинені випадінням (делецією), вставкою (інсерцією) або заміною одного або декількох нуклеотидів. Якщо мутації зачіпають лише одну пару азотистих основ і призводять до її заміни на іншу, подвоєнню або делеції, то вони називаються точковими.

Спонтанні мутації - це побічні продукти нормальної клітинної фізіології, помилка трьох Р – реплікації, репарації, рекомбінації. Вони призводять до виникнення нових, переважно рецесивних алельних генів, відбуваються з дуже низькою частотою і дуже повільно закріплюються в панміктичних популяціях, зберігаючи еволюційно обумовлені рівноважні частоти під впливом добору. Результатом гениих мутацій є заміна однієї амінокислоти на іншу або передчасне закінчення трансляції. Мутація фенотипово проявляється, якщо замінена амінокислота входить до складу активного центра фермента або впливає на біологічно важливі функції білка, або якщо в результаті передчасної термінації трансляції фермент не утворюється і відбувається зміна напрямку метаболітичних процесів у клітині. Але оскільки генетичний код вироджений, частота мутацій в гені та зустрічальність мутантів по ньому можуть не співпадати.

Хромосомні мутації (аберації) спричинені зміною структури хромосом і можуть бути внутріхромосомними (делеції, дуплікації, інверсії) або міжхромосмними (транслокації, транспозиції).

Приклади розв’язання задач

Задача 1.

У свійських кіз кількість хромосомних змін, що призводять до аномального розвитку організма (хромосомні аберації), складають 5: 1000 новонароджених козенят. Визначити частоту виникнення хромосомних мутацій у популяції кіз.

Розв’язання:

1) розраховуємо частоту хромосомної мутації прямим методом, який не враховує присутність хромосомних змін в ембріонах та летальність, спричинену ними, або особин із зниженою життєздатністю, які загинули зразу ж після народження. Отже, F = М : 2 N, де F – частота появи мутацій; М - кількість

виявлених мутантних фенотипів, N – загальна кількість обстежених організмів.

У нашому випадку F = 5: ( 2 х 1000) = 0,0025.

Відповідь: частота виникнення хромосомних мутацій у популяції кіз становить 0,0025.

Задача 2.

В алелі дикого типу така послідовність нуклеотидів:

ЦЦЦ- ГГТ- ГГТ – АЦЦ- ЦЦЦ

ГГГ –ЦЦА –ЦЦА – ТГГ – ГГГ

У результаті точкової мутації послідовність нуклеотидів у мутантного алеля стала такою:

ЦЦЦ – ГГТ – АЦЦ – ЦЦЦ

ГГГ - ЦЦА – ТГГ - ГГГ

Вказати тип генної мутації. Порівняти фрагменти білкової молекули, яка кодується нормальним і мутантним генами. Які фенотипні прояви може мати ця подія?

Відповідь :

У результаті генної мутації відбулася делеція – втрата одного нуклеотиду. Це призвело до зсуву рамки зчитування, унаслідок чого замість однієї амінокислоти буде синтезуватися інша або відбудеться передчасне закінчення трансляції. Фенотипним проявом цієї події можуть бути: зниження активності фермента або повна його відсутність, зміна фізико-хімічних властивостей білка.

Задача 3.

Під час проведення каріотипування лімфоцитів вагітної жінки в них виявлена транслокація 21-ої аутосоми на 13-ту, в результаті її каріотип містив 45 хромосом. Розрахувати ризик народження у цієї жінки дитини, хворої на синдром Дауна.

Розв’язання:

При транслокації каріотип індивідуума складається з 45 хромосом, оскільки одна хромосома збільшена у розмірах. При утворенні гамет в одну з них надходить 23 хромосоми, в іншу – 22. Але транслокована хромосома може опинитися як у гаметі з 22 хромосомами, так і в гаметі з 23 хромосомами. Таким чином,теоретично можливими є чотири варіанти гамет: 23 нормальні хромосоми, 23 з транслокацією, 22 нормальні хромосоми, 22 з транслокацією. Якщо такі гамети запліднюватимуться нормальними гаметами протилежної статі, то одержимо наступні комбінації хромосом у зиготах:

1) 23 + 23 = 46 (нормальний каріотип);

2) 23 (з транслокацією) + 23 = 46 (з транслокацією), але фактично 47 хромосом – хвороба Дауна;

3) 22 = 23 = 45 (зигота нежиттєздатна);

4) 22 (з транслокацією) + 23 = 45 (з транслокацією) – носій транслокації.

Отже, ймовірність народження дитини з хворобою Дауна при транслокації у одного з батьків становить 33%. Це досить великий ризик, у такому випадку подальше народження дитини небажане, тим більше, що є ризик одержати транслокацію й онукам. Але не у всіх випадках при народженні дитини з хворобою Дауна внаслідок транслокації 21-ої аутосоми остання існує у соматичних клітинах матері. Приблизно у 50% матерів каріотип є нормальним, а транслокація відбулася під час мейозу, що передував утворенню яйцеклітини, з якої сформувалася хвора дитина.

Відповідь: ризик народження дитини, хворої на синдром Дауна, при транслокації у одного з батьків складає 33 %.