Лекция 31. Лекарственные средства, влияющие на кровь и кроветворение Лекарственные средства, влияющие на кроветворение

Средства, влияющие на эритропоэз. Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, основную роль играют препараты железа.

Железо содержится в организме в количестве 2-6 г (мужчины – 50 мг/кг, женщины – 35 мг/кг массы тела). Основная часть его (70%) входит в состав гемоглобина. Остальная часть (25%), включая ферритин и гемосидерин, находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезёнке). Железо входит также в состав миоглобина (4%) и ряда ферментов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причём лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 1.).

В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта.

Всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс – ферритин.

После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с ß₁-глобулином – трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь освобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. В тканевых депо железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Уровень циркулирующего ферритина в целом отражает запасы железа в организме. Гемосидерин – нерастворимое производное ферритина. Железо, содержащееся в гемосидерине, менее доступно для использования в эритропоэзе, чем железо ферритина.

Интенсивность всасывания железа в значительной мере зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть, с эпителием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и потовыми железами.

Суточная доза взрослого человека составляет в среднем 10-15 мг железа, однако даже в здоровом организме всасывается 1-3 мг железа (около 10%) за 1 день.

При снижении содержания гемоглобина или числа эритроцитов в крови по отношению к физиологическому уровню, необходимому для удовлетворения потребностей тканей в кислороде, развивается анемия.

Существует несколько групп анемий. Наибольшее клиническое значение имеют железодефицитная анемия и анемия, связанная с нехваткой витамина B₁₂ и фолиевой кислоты (пернициозная).

Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.

Дефицит железа в организме может возникать при низком его поступлении с пищей (при диете с недостаточным количеством мясных блюд и др.), при ряде патологических состояний (ахлоргидрия; хронический понос, нарушающий всасывание из кишечника; после гастроэктомии). Наиболее частой причиной возникновения железодефицитной анемии являются хронические кровопотери, в т. ч. желудочно-кишечные кровотечения, связанные с пептической язвой, послеоперационные, маточные кровотечения. Кроме того, хронические кровотечения могут наблюдаться также при геморрое, доброкачественных и злокачественных опухолях, глистной инвазии, некоторых заболеваниях легких, сопровождающихся кровохарканьем. Железодефицитные анемии могут быть обусловлены повышенным расходом железа у беременных женщин. Дефицит железа встречается у подростков в период усиленного роста, чаще у девочек.

Лечение железодефицитных гипохромных анемий осуществляется препаратами железа. Одновременно назначают полноценную диету, богатую мясными продуктами, так как лучше всего всасывается железо, входящее в состав гема. Назначают в основном препараты железа, предназначенные для приёма внутрь. При секреторной недостаточности желудка препараты железа назначают вместе с желудочным соком или разведённой хлористоводородной кислотой (для растворения и диссоциации принятых препаратов). Парентеральное введение железа следует назначать лишь при нарушении его всасывания в кишечнике, а также при обострении язвенной болезни. Применяют препараты железа обычно длительно, до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии, затем продолжают проводить поддержи­вающую терапию.

Побочное действие. Все соли железа оказывают раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта, поэтому их лучше давать внутрь дробно, постепенно повышая дозу, как правило, после еды.

Препараты железа при введении перорально могут вызывать потемнение зубов, поэтому после их приёма следует тщательно прополоскать рот; жидкие препараты (например, гемофер, сироп алоэ с железом) следует принимать через трубочку. Таблетки препаратов, содержащих железо, следует проглатывать, не разжёвывая. При взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и др. заболеваниях полости рта) образуется сульфид железа, который окрашивает зубы в чёрный цвет. При поступлении в организм железа в больших дозах возможно поражение желудочно-кишечного тракта, печени, почек, нарушение свёртывания крови. Излишки железа в виде гемосидерина откладываются в паренхиматозных органах, вызывая гемосидероз.

При передозировке препаратов железа при парентеральном введении (острое отравление препаратами железа, особенно при внутривенном введении) железо повреждает эндотелий сосудов, вызывая массивный гемолиз эритроцитов, паралич артериол и венул, рост их проницаемости с падением АД. Метаболическими эффектами железа при отравлении является активация перекисного окисления липидов, ингибирование ферментов ЦТК и ацидоз. Антидотами при этом состоянии являются дефероксамин и тетацин кальция.

-Препараты железа для перорального приёма:

Железа закисного сульфат (Ferrosi sulfas). В небольших количествах (10 мг) железа сульфат входит в состав некоторых комбинированных поливитаминных таблеток (глутамевит, олиговит).

Таблетки "Феррокаль" (Tabulettae "Ferrocalum" obductae), покрытые оболочкой, содержат сульфата железа 0,2 г; кальция фруктозодифосфата 0,1 г; церебролецитина 0,02 г.

Драже "Ферроплекс" (Ferroplex). Содержит 0,05 г сульфата железа и 30 г аскорбиновой кислоты.

Таблетки "Гемостимулин" (Tabulettae "Haemostimulinum") Содержат крови сухой пищевой 0,123 г, железа закисного лактата 0,246 г, меди сульфата 0,005 г.

Ферамид (Feramidum). Комплексное соединение железа с никотинамидом.

Гемофер (Haemofer) Жидкость с характерным запахом, содержащая в 1 мл 157 мг хлорида железа.

Ферро - Градумет (Ferro-Gradumet) – препарат железа закисного сульфата пролонгированного действия.

Фефол – Вит ( Fefol – vit) – капсулы, содержащие железа сульфата 0,015 г. ( 15 мг ), фолиевой кислоты 0,0005 г. (0,5 мг), тиамина монотринитрата и рибофлавина по 0,002 г. ( 2 мг), пиридоксина гидрохлорида 0,001 г. (1 мг.), никотинамида 0,01 г. (10 мг), аскорбиновой кислоты 0,05 г. (50 мг).

-Препараты железа для парентерального введения:

Ферковен (Fercovenum). Препарат железа для внутривенного введения. Содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов. Раствор не должен попасть под кожу. При первых введениях и при передозировке препарата возможны побочные явления: гиперемия лица, шеи, ощущение сжатия в грудной клетке, боли в пояснице. Побочные явления обычно снимаются при введении под кожу анальгетика и 0,5 мл 0,1% раствора атропина.

Феррум-Лек (Ferrum-Lek). Препарат железа для внутримышечных и внутривенных инъекций. Препарат для внутримышечных инъекций содержит в 1 ампуле (2 мл) 0,1 г трёхосновного железа в виде комплекса с мальтозой; препарат для внутривенных инъекций содержит в 1 ампуле (5 мл) 0,1 г железа сахарата.

Фербитол (Ferbitolum). Препарат для внутримышечных инъекций. Является водным раствором железосорбитолового комплекса, содержащего около 50% железа.

При гипохромных анемиях применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. Химически представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина. Вводят коамид подкожно.

За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз. Соответствующий препарат выпускается под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс, рекормон). По химической структуре – это гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Применяют при анемиях, связанных с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемиях у недоношенных детей.

Эффект развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения – через 8-12 недель. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается). Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможна головная боль, артралгия, гиперкалиемия.

Пернициозная, или мегалобластная анемия связана с нарушением синтеза ДНК в молодых клетках красной крови.

Причиной этого заболевания является дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. При недостаточности цианокобаламина и фолатов нарушается процесс включения уридина в синтез ДНК развивающихся гемопоэтических клеток и образования тимидина, что нарушает синтез ДНК. В результате в крови преобладают мегалобласты, уменьшается количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Дефицит цианокобаламина могут обусловить следующие причины: снижение внутреннего фактора Касла, с которым связывается витамин В₁₂ пищи, что необходимо для его усвоения; тотальная гастроэктомия, токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую оболочку желудка, нарушение всасывания в тонком кишечнике ( болезнь Крона, тропическая спру, резекция подвздошной кишки, нарушение всасывания, вызванное лекарствами – неомицином и колхицином ), недостаточное поступление с пищей (строгая вегетарианская диета с исключением яиц, сыра, молока).

Дефицит фолатов встречается значительно реже, чем цианокобаламина. Он возникает вследствие нарушения всасывания в кишечнике (тропическая спру, длительный приём дифенина, фенобарбитала, контрацептивов, тетрациклина, хронический алкоголизм), повышенного расходования фолатов ( у беременных).

Определенную роль играет наследственная предрасположенность. Имеются данные, свидетельствующие о значении в патогенезе заболевания аутоиммунных механизмов.

При лечении В₁₂- и фолиеводефицитных анемий высокоэффективно назначение цианокобаламина и фолиевой кислоты.

Цианокобаламин (Cyanocobalaminum) (Витамин В_12):

Фармакодинамика. Характерной химической особенностью молекулы цианокобаламина является наличие в ней кобальта и цианогруппы, образующих координационный комплекс.

В организме человека витамин B₁₂ синтезируется микрофлорой кишечника, откуда поступает в органы, накапливаясь в небольших количествах в почках, печени, стенке кишечника. Синтезом в кишечнике потребность организма в витамине В₁₂ полностью не обеспечивается, дополнительные количества поступают с продуктами животного происхождения. В организме цианокобаламин превращается в коферментную форму – кобамамид, который является активной формой витамина В₁₂.

Цианокобаламин обладает высокой биологической активностью. Является фактором роста, необходимым для нормального кроветворения и созревания эритроцитов; участвует в синтезе лабильных метильных групп и в образовании холина, метионина, креатина, нуклеиновых кислот. Оказывает благоприятное влияние на функцию печени и нервной системы. Цианокобаламин активирует свёртывающую систему крови, в высоких дозах вызывает повышение тромбопластической активности и активности протромбина. Активирует обмен углеводов и липидов, понижает содержание холестерина в крови.

Побочное действие. Цианокобаламин обычно хорошо переносится. При повышенной чувствительности к препарату могут отмечаться аллергические явления, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. В этих случаях следует временно прекратить прием препарата, а в дальнейшем начать в малых дозах (15-30 мкг).

Оксикобаламин (Oxycobalaminum) является метаболитом цианокобаламина. Отличается по строению от цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с циано-, а с оксигруппой.

Фармакодинамика. По фармакологическим свойствам и действию близок к цианокобаламину. По сравнению с последним быстрее превращается в организме в активную коферментную форму и доль­ше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выделяется с мочой.

Побочное действие. Возможны аллергические реакции.

Кобамамид (Cobamamidum). Химически отличается от цианокобаламина тем, что атом кобальта соединён ковалентной связью не с цианогруппой, а с бета-5-дезоксиаденозильным остатком. Кобамамид является коферментной формой витамина В₁₂.

Фармакодинамика. Подобно цианокобаламину, участвует в ряде биохимических реакций (см. Цианокобаламин). Оказывает выраженный лечебный эффект при В₁₂-дефицитных анемиях.

Кислота фолиевая (Acidum folicum) (Витамин В_с).

Фармакодинамика. В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коферментом, участвующим в разных метаболических процессах. Она необходима для нормального образования клеток крови, включая процессы созревания мегалобластов и образования нормобластов. Участвует также в синтезе аминокислот (метионина, серина), нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина.

Для лечения злокачественного малокровия фолиевую кислоту не назначают, так как она не только не устраняет патологических изменений со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественном малокровии фолиевая кислота комбинируется с цианокобаламином.

Побочное действие. Не рекомендуется длительное применение фолиевой кислоты в больших дозах, так как возможно снижение концентрации в крови витамина В₁₂.

Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32. Применение его приводит к снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в милликюри (mKu).

Средства, влияющие на лейкопоэз. При лейкопении и агранулоцитозе используют средства, стимулирующие лейкопоэз.

Лейкопения – уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови ниже 4 х 10⁹ в 1 л. Редко наблюдается снижение числа всех типов лейкоцитов, обычно уменьшается количество клеток одного типа. Наибольшее значение имеет снижение количества нейтрофилов – нейтропения (ниже 1,8 х 10⁹/л). Наиболее частой причиной лейкопении является угнетение костномозгового кроветворения. Лейкопения с угнетением функции костного мозга появляется при тяжелых инфекционных заболеваниях, какими являются: тиф, дифтерия, малярия, вирусный гепатит, корь, краснуха, грипп. Кроме инфекционных заболеваний, лейкопению можно наблюдать после воздействия химических агентов: бензола, анилина; ионизирующего излучения; после применения большого количества цитостатических препаратов. Кроме того, лейкопения может возникнуть при аутоиммунных заболеваниях, лейкозах, при переливании крови, у больных на гемодиализе, а так же при дефиците цианокобаламина и фолиевой кислоты.

Резкое уменьшение количества гранулоцитов (менее 750 в 1мкл), вплоть до полного их исчезновения из периферической крови, называется агранулоцитозом.

Лейкопения и агранулоцитоз приводят к снижению сопротивляемости организма, к инфекциям и развитию тяжелых бактериальных осложнений – сепсиса, пневмонии, язвенно-некротических поражений слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишечного тракта (некротическая ангина, стоматит, энтеропатия). На высоте лизиса гранулоцитов отмечаются высокие подъёмы температуры, полное исчезновение гранулоцитов из периферической крови, ускорение СОЭ.

Стимуляторы лейкопоэза целесообразно применять при легких формах лейкопении. До последнего времени не было достаточно эффективных специфических антилейкопенических средств. В определённой степени стимулируют лейкопоэз препараты: метилурацил, пентоксил, лейкоген, батилол, этаден. Для стимуляции лейкопоэза используют также иммуностимулирующие средства: тималин, натрия нуклеинат.

Создание в последнее время молграмостима явилось важным вкладом в терапию лейкопении.

Молграмостим (Molgramostim). Лейкомакс. Препарат представляет собой рекомбинантный (полученный методом генной инженерии) человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Молграмостим обладает определённой иммунотропной активностью, стимулирует рост Т-лимфоцитов. Основным специфическим свойствам молграмостима является способность стимулировать лейкопоэз. Препарат стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников кроветворных клеток, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивает содержание зрелых клеток в крови. Молграмостим является высокоочищенным, водорастворимым белком.

Применяют молграмостим для лечения и профилактики лейкопении при патологических состояниях, сопровождающихся нарушением миелоидного кроветворения, а также при СПИДе и трансплантации костного мозга.

Создан и рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Является полипептидом. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов, и активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).

Показания к применению аналогичны тем, которые были отмечены для молграмостима.

Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны костные боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.

Метилурацил (Methyluracilum). Относится к производным пиримидина.

Фармакодинамика. Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью. Препарат ускоряет процессы клеточной регенерации; ускоряет заживление ран; стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты. Оказывает противовоспалительное действие. Характерной особенностью препарата является стимуляция эритро- и особенно лейкопоэза.

Побочное действие. Метилурацил обычно хорошо переносится. Возможны аллергические кожные реакции, головная боль, головокружение.

Пентоксил (Pentoxylum). Относится к производным пиримидина и сходен с метилурацилом по фармакологическим свойствам.

Побочное действие. В связи с раздражающими свойствами пентоксил может вызвать диспепсические явления.

Натрия нуклеинат (Natrii nucleinas). Натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и дальнейшей очисткой.

Фармакодинамика. Натрия нуклеинат обладает широким спектром биологической активности. Препарат способствует ускорению процессов регенерации, стимулирует деятельность костного мозга, стимулирует лейкопоэз, а также естественные факторы иммунитета: миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов. Применяют натрия нуклеинат в комплексной терапии при заболеваниях, сопровождающихся развитием иммунодефицита, в том числе при лейкопениях и агранулоцитозах.

Побочное действие. Возможны аллергические реакции, боль в эпигастральной области.

Средства, угнетающие лейкопоэз. Применяют при лейкозах и лимфогранулематозе (см. противоопухолевые средства).