5. Променеві реакції окремих органів і систем

Шкіра та її похідні. Максимально переносима шкірою доза рентгенівського випромінювання становить близько10 Гр. при однократному зовнішньому опроміненні. При великих дозах виникають дерматити, згодом – виразкові ураження. Тимчасова епіляція відбувається при загальному опроміненні дозою 4 Гр, при цьому спостерігається руйнування сальних і потових залоз, пригнічення їхньої секреції, стійке облисіння – дозою близько 7 Гр. Крім ушкодження зрілих клітин шкіри та її базального шару, важливу роль відіграє і накопичення токсичних продуктів розпаду і рефлекторний вихід у шкіру біологічно активних кінінів і гістаміноподібних речовин.

Органи кровотворення. Змінив лімфатичних вузлах і селезінці виявляються при поглиненій дозі 0,25 –0,5 Гр, в клітинах кісткового мозку при 0,5 – 1 Гр. вже в першу добу після опромінення. Найважливішим проявом променевого ушкодження кровотворних органів є клітинне спустошення. Цей процес підрозділяється на три стадії. Перша стадія триває близько трьох годин,характеризується відносною постійністю клітинного вмісту. Друга стадія – від 3 до 7 год. після опромінення, характеризується різким і глибоким спустошенням кісткового мозку і лімфоїдної тканини (кількість клітин у кістково-мозковій тканині може збільшуватися більш, ніж удвічі). Найважливіший механізм цієї стадії – інтерфазна загибель клітин, яка визначає високу радіо вразливість кровотворних органів. У третій стадії швидкість клітинного спустошення сповільнюється і подальше зменшення кількості клітин відбувається в кістковому мозку внаслідок репродуктивної загибелі, а також тривалого диференціювання частини клітин і міграції їх у кров. Тривалість третьої стадії пропорційна дозі опромінення.

Найбільш вразливими до дії іонізуючої радіації є еритроїдні клітини кісткового мозку. Вразливість лімфоїдних клітин тимуса, селезінки і кісткового мозку, в основному порівнянна і виражена слабкіше за еритроїдні клітини кісткового мозку; найбільш радіо резистентними є клітини гранулоцитарного паростка. Інтерфазна загибель – основна причина зменшення кількості лімфоїдних клітин. Зниження кількості еритроїдних і гранулоцитарних клітин значною мірою залежить і від інших причин: токсемії, порушення імунних реакцій, нервової і гормональної регуляції.

При променевій патології спостерігаються морфологічні зміни білої крові: з’являються гіперсегментовані нейтрофіли, збільшується франгментоз ядер. Ураження лімфоцитів полягає в пікнотизації ядер, каріорексисі, каріолізі, згодом – у лімфолізі. Часто спостерігається ущільнення лейкоцитів, набрякання, велика кількість зерен.

Зменшення кількості тромбоцитів часто настає після зниження кількості нейтрофіліві вже чітко помітне в перші години після променевого впливу.

Зміна кількості еритроцитів значно менше виражена порівняно з іншими клітинами крові, однак процес відновлення червоних кров’яних клітин затягується. У початковий період променевої хвороби ні кількість еритроцитів, ні вміст гемоглобіну в крові практично не змінюються,однак стійкість еритроцитів до гемолітичних агентів порушується вже незабаром після опромінення.

Серцево-судинна система. Розвитку радіаційного міокардіофіброзу основну роль відіграють порушення мікроциркуляції внаслідок облітерації ендотеліальних клітин капілярів. Великі кровоносні судини помірно чутливі до опромінення. Тоді як у капілярах вже після опромінення дозою 1 Гр. порушується проникність.

Органи дихання. Органи дихання містять структури, що значно розрізняються за стійкістю до радіації. В перші 3-4 доби після опромінення спостерігається набрякання і частковий розпад аргірофільних волокон; гіперемія, діапедезеритроцитів і набряк альвеолах, субплевральна емфізема. Пізніше виникає зростання проникності судин, периваскулярний вихід крові, крововиливи, некрози, які ускладнюються інфекцією, нейтропенічною бронхопневмонією. Пневмонії, які є вторинними інфекційними ускладненнями, можуть стати вирішальною ланкою в летальному кінці променевого ураження організму.

Нервова система. Зріла нервова тканина являє собою непроліферуючу клітинну систему, що складається з високо диференційованих клітин, заміщення яких в організмі не відбувається.

В перші хвилини після опромінення змінюються структури біомембран нервових клітин кори головного мозку. Реєструється посилення біоелектричної активності нейронів кори. В першу добу морфологічно виявляють слабко виражені поодинокі крововиливи у тканини мозку,незначні ушкодження кровоносних судин. Функціонально – загально мозкові і діенцефальні симптоми, порушення функцій гіпоталамічної ділянкисереднього і проміжного мозку, посилення умовно-рефлекторної діяльності, яке спостерігається на фоні підвищеної біоелектричної активності кори. Далі, в період розпалу гинуть у першу чергу високо функціонуючи нервові клітини в результаті прямої дії радіації, а також при опосередкованому впливі інших уражених систем. Клінічно в цей період має місце пригнічення процесів збудження в корі мозку,ослаблення умовно-рефлекторної діяльності, що спостерігається на фоні зниженої біоелектричної активності кори мозку; погіршення постачання мозку киснем; порушення центрально-периферичних взаємовідносин у нервовій системі; взаємний вплив центральної нервової системи й інших систем в опроміненому організмі.

Степень изменения в кроветворных органах и в крови сосудов находится в прямой зависимости от дозы радиации. Малые стимулирующие дозы облучения приводят к усилению костно-мозгового кроветворения. Повышается число форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) и количество гемоглобина. Однако усиление функции костного мозга, как правило, не изменяет гематологический профиль. Сдвиги в системе крови начинают проявляться при воздействии сублетальными дозами облучения, и по мере их возрастания усиливается степень нарушений. У сельскохозяйственных животных изменение костно-мозгового кроветворения наступает при общем внешнем облучении дозой выше 100 Р, В этом случае развивается лучевая болезнь — подавляется гемопоэз, уменьшается число клеток в периферической крови, снижается общее количество клеток в 1 мм3 костно-мозгового пунктата (рис. 5). Регистрируются изменения и в самих клетках: лизис, пикноз и гиперсегментоз ядер, вакуолизация ядра и протоплазмы, появление гигантских гиперсегментированных гранулоцитов и других форм. Для оценки степени тяжести нарушений костно-мозгового кроветворения В.А. Верхолетов (1981) предложил использовать показатель состояния костного мозга — индекс нейтрофильный.

Индекс нейтрофильный представляет собой количественное соотношение сегментно- и палочкоядерных нейтрофилов в мазке костного мозга. Он характеризует интенсивность регенерации клеток. При этом относительное содержание сегментоядерных форм увеличивается, в результате возрастает соотношение сегментно- и палочкоядерных нейтрофилов. По степени этого увеличения можно судить о глубине сдвигов в миэлопоэзе и в костно-мозговом кроветворении в целом, которое определяется дозой облучения и функциональным состоянием кроветворной системы (табл. 4).

Изменяется размер и форма эритроцитов, что отражает степень функционально-морфологических изменений клеток в ответ на радиационное воздействие. Многочисленными исследованиями установлены структурно-метаболические нарушения, происходящие в Лимфоидных клетках после облучения ионизирующими излучениями. При этом наблюдаются: угнетение биоэнергетических реакций, нарушение ионного баланса, подавление синтеза ДНК, РНК, белков, усиленный распад нуклеотидов, деградация ядерного хроматина (В.А. Бударков, 1968; А.А. Водолазская, Н.В. Ермолаева, 3975; В.Е. Комар, К.П. Хансон, 1980). Следовательно, можно предположить, что независимо от вида ионизирующего излучения возникает единая последовательность реакций, приводящих клетку к гибели. Однако полного совпадения в развитии патологического процесса и последующем восстановлении нарушенных функций в миелоидной и лимфоидной системах не отмечается. Так, фаза разгара лучевого повреждения характеризуется сильной депрессией лимфоцитов, менее выраженным угнетением гранулоцитов и малым изменением эритроцитов. Напротив, фаза восстановления повреждений проявляется умеренной гранулоцитопенией, абсолютным или относительным лимфоцитозом и анемией различной степени.

Зміни в системі крові.

Існують загальні закономірності у змінах якісного і кількісного складу периферичної крові під впливом радіації. Зниження кількості формених елементів наступає тим раніше і інтенсивніше, чим більша доза опромінення.

Через високу чутливості клітин кісткового мозку, пов'язаної з їх інтенсивним поділом і диференціацією, спостерігаються сильні зміни в периферичній крові під впливом радіації. Порівняно невеликі дози в 2 - 10 Гр викликають загибель клітин кісткового мозку безпосередньо в момент опромінення або в мітоз, при цьому клітини втрачають здатність до поділу. Генні перебудови в них у вигляді генних мутацій та хромосомних аберацій часто не заважають поділу клітини. Елімінація мутантних клітин відбувається повільніше, ніж утворення нових клітин, тому завжди є ризик утворення пухлин, особливо лейкозів [52].

У кістковому мозку виявляються наступні зміни: аплазія, фіброз [47], жирове переродження його з острівцями кровотворної тканини, яка складається із зрілих гранулоцитів [12], через 6 місяців після опромінення виявляються скупчення ретикулярних клітин [12,47]. Гіпоплазія та аплазія кісткового мозку спостерігається протягом першої доби після опромінення, що пов'язано з масовою загибеллю клітин. Порушення виявляються спочатку в гранулоцітопоеза, потім у тромбоцітопоеза, значно пізніше - в еритропоезі [45].

Спостерігається збіднення кісткового мозку ранніми попередниками кровотворення, тому що ці клітини - малодиференційовані, інтенсивно діляться, а отже і радіочутливим. Пізні попередники клітин периферичної крові менше радіочутливих, крім попередників лейкоцитів і еритроцитів [62]. Через різке скорочення пула попередників продукція зрілих форм у кістковому мозку тимчасово знижується. Падіння числа формених елементів крові супроводжується включенням компенсаторних механізмів, що виражаються у прискоренні дозрівання клітин у кістковому мозку [15,17], зменшенні їх життєздатності. Спостерігається відносне збільшення ерітробластіческого паростка [36].

У найближчий період після променевого впливу спостерігається падіння числа всіх формених елементів крові.

Число циркулюючих еритроцитів за даними одних авторів, зменшується [8,14, 27,37,43], інші дослідники наводять протилежні дані: у проміжку доз від 5 до 25 Р в крові щурів виявляється збільшення числа еритроцитів [33]. Це явище збільшення показників при опроміненні в малих дозах виправдано недавніми дослідженнями і отримало назву гормезису [20,61]. Імовірно, ефект посилення викликаний стимуляцією центрів нейро-ендокринної регуляції.

Ряд дослідників відзначають зниження кількості ретикулоцитів [9,27,38,47], що пов'язано з укороченням їх циркуляції і перетворенням в зрілий еритроцит [27]. Збільшення кількості еритроцитів не відбувається, тому що значно знижується тривалість їхнього життя (до 43 днів) [3,16,56].

При візуальному дослідженні мазків крові наголошувалося зниження числа діскоцітов (нормальних еритроцитів) і збільшення вмісту стоматоцитів, сфероцітов і шізоцітов. У цілому кількість аномальних форм еритроцитів через 5 років після променевого навантаження досягало у ліквідаторів 25-30% [35]. Еритроцити поліхроматофільни [37], збільшується їх середній діаметр [14], середній обсяг і амплітуда анізоцитоз [16]. Знижується кислотна стійкість еритроцитів [16], чим пояснюється зниження часу їх циркуляції.

Знижується здатність кісткового мозку до синтезу гемоглобіну [36]. Зі зниженням числа еритроцитів закономірно падає і концентрація гемоглобіну в периферичній крові [30,37,43]. Відносний вміст гемоглобіну в одному еритроциті збільшується [43], збільшується колірний показник [30]. Змінюється кількісний амінокислотний склад гемоглобіну, послаблюється міцність зв'язку між гемом і глобіну, підвищується відсоток метгемоглобіну [55]. Зниженням кількості гемоглобіну після радіаційного впливу пояснюється зниження кисневої ємності крові [43], при цьому в 2-3 рази зростає здатність гемоглобіну до включення сполук [22].

Знижується вміст загального заліза в плазмі крові [40,43] внаслідок зниження числа еритроцитів. Збільшується швидкість включення заліза в еритроцити [3] і залізо-

зв'язує здатність плазми [40]. Знижується концентрація сироваткового феритину, необхідного для синтезу гема [40].

Регулювання еритропоезу здійснюється гормоном глікопротеїновий природи еритропоетином. Він діє на клітини-попередники еритроцитів, а також збільшує швидкість утворення гемоглобіну. Високі дози опромінення викликали збагачення крові ерітропоетінтормозящімі речовинами, хронічне опромінення в малих дозах не викликало яких-небудь змін у змісті еритропоетинів [29].

Збільшення кількості ШОЕ відзначено багатьма дослідниками [8,16]. Це може бути наслідком зниження числа еритроцитів, зниження негативного заряду мембрани в бік більш позитивного. При зниженні кількості ретикулоцитів ШОЕ знижується, тому що ретікулоціт має більш негативний поверхневий заряд, ніж еритроцит [48]. За мабуть, у радіаційному збільшенні ШОЕ основну роль грає зниження числа еритроцитів і зміна заряду їх мембран.

Кількість лейкоцитів у периферичній крові зменшується, незалежно від типу випромінювання і його тривалості [9,19,27,47,54], але в діапазоні доз 2,5-5 Р дослідники помітили збільшення кількості лейкоцитів [33], обумовлене явищем гормезису [20 , 61]. Поряд зі зменшенням числа лейкоцитів у циркулюючої крові дослідники відзначають посилення лейкопоезу [54], що виражається у прискоренні виходу лейкоцитів з кісткового мозку в кров [36], збільшується кількість молодих клітин, в лейкоцитарній формулі спостерігається зсув вліво [38,54]. Зменшується осмотична резистентність лейкоцитів [31]. Зниження числа лейкоцитів у периферичній крові на тлі збільшення їх продукції в кістковому мозку, мабуть, пов'язано з перерозподільними реакціями лейкоцитів, зменшенням їх тривалості життя [36] і різким зниженням числа нейтрофілів [14,16].

Спостерігаються дегенеративні зміни гранулоцитів: клітини набувають неправильну форму, збільшуються в розмірах, спостерігається токсична зернистість цитоплазми, її вакуолізація, фрагментація ядер [16,30]. Освіта гігантських нейтрофілів йде за рахунок ендомітоз [15,18]. При досить високих дозах (200 рад) спостерігається агранулоцитоз [9]. Відзначається абсолютне [14,59] і відносне [16,32,54] зниження числа нейтрофілів, пов'язану із загибеллю їх попередників у кістковому мозку і малою тривалістю їх життя [16].

Лімфоцити - найбільш радіочутливим клітини імунної системи. З них найбільш чутливі В-лімфоцити, вони гинуть вже при дозах опромінення 1,2 - 1,8 Гр, для Т-лімфоцитів ця величина дещо вище - 2 - 2,5 Гр [60]. При опроміненні лімфоцитів в дозі 2 Гр у стадії інтерфази затримки просування клітин по клітинному циклу практично не спостерігалося. Клітини, опромінені незадовго до реплекатівного синтезу, відповідали тривалою затримкою поділу [51]. При тотальному опроміненні організму лімфоцити виявилися трохи менш стійкими (якщо вважати, що 1гр = 100 Р): вже при 100 Р спостерігалася загибель клітин лімфоїдної тканини [6]. У дозах, менших 100 Р спостерігалося збільшення кількості лімфоцитів в кістковому мозку, при цьому їх кількість знижувалося в селезінці і зобної залозі [6]. Зниження числа лімфоцитів зазначалося в кістковому мозку при променевої хвороби [32,47], після інтенсивної променевої терапії [30]. Все вищесказане, що стосується лімфоцитів, говорить про посилення їх ділення в дозах до 100 Р і різкому зниженні мітотичної активності при більш високих дозах.

Деякі дослідники вказують на наявність лейкопоетінов в плазмі крові та їх безпосередньої участі в патологічних процесах. У дозах до 450 Р активність лейкопоетінов збільшується зі збільшенням дози і ступеня лейкопенії [1,44]. При дозах великих 450 Р зникає лейкопоетіческая активність плазми і з'являються речовини, які гальмують лейкопоез. Потім, коли доза перевищує 600 Р, зміст лейкопоетінов знову збільшується [44].

Еозинофіли, як і нейтрофіли, під впливом випромінювання виявляють здатність до прискореної диференціації [15]. Спад абсолютного їх числа в крові, очевидно, можна пояснити зниженням їх тривалості життя в кров'яному руслі. Знижується кількість моноцитів у периферичній крові [14].

Вивчено зміну вмісту тромбоцитів. Більшість дослідників відзначають зниження їх кількості у найближчі та віддалені періоди дії, при хронічних і одноразових опромінюваннях [9,19,27]. У найближчі 2 місяці після опромінення кількість тромбоцитів спочатку падає, потім підвищується і досягає стабільної величини на 35-52 добу, не досягаючи початкового рівня [22].

У віддалені терміни після променевого впливу в крові відзначаються такі зміни: гіпертрофія кісткового мозку, збільшення в ньому частки молодих форм, прискорення диференціації клітин, збільшення вироблення маложиттєздатні клітин [50,58], посилення еритропоезу [3], зниження тривалості життя еритроцитів [3, 41,50], зниження їх кількості в періферічесчкой крові [3,7,24,50]. У ліквідаторів на 3-му році після опромінення спостерігається зниження вмісту в крові еритроцитів і гемоглобіну, збільшення об'єму еритроцитів [26], їх поліхроматофілія [7]. Деякі дослідники не відзначають зниження концентрації гемоглобіну [24]. Відзначається зниження числа ретикулоцитів [7]. У жителів забруднених територій спостерігається збільшення ШОЕ [2]. Спостерігається зниження кількості лейкоцитів [24,26,50,58]. Не спостерігається зміни числа лейкоцитів у віддаленому періоді після повторного опромінення [7]. Через 5-8 років після опромінення спостерігається збільшення числа лейкоцитів і моноцитів [41]. На 3-му році після опромінення у ліквідаторів збільшується кількість нейтрофілів [7,26]. Відзначається зниження числа лімфоцитів і тромбоцитів [7,24]. Зниження числа формених елементів крові у віддалений період впливу можна пояснити зниженням компенсаторних можливостей системи кровотворення, якій доводиться виробляти більше клітин, компенсуючи тим самим їх низьку життєздатність.

СРС9Лімфогранулематоз (ЛГМ) — це системний злоякісний лімфопроліферативний процес позакістковомозкової локалізації, що уражає практично будь-який орган, який містить лімфоїдну тканину.

Вивчення епідеміології ЛГМ дозволило встановити, що частіше на нього хворіють мешканці країн із низьким рівнем життя або ті, хто проживає в екстремальних географічних умовах (геомагнітні зони, значна інсоляція, високий радіаційний, температурний фон), а представники білої раси частіше, ніж монголоїдної та нефоїдної. В Україні поширеність цього захворювання становить близько 50 осіб на 100 тис. населення. Розподіл вікової захворюваності за даними різних авторів має трипіковий характер: в середньому 4—6 років, 20—36 років та понад 50 років. Чоловіки хворіють дещо частіше за жінок. Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні ЛГМ, етіологія цього захворювання, як і більшості пухлинних процесів, залишається остаточно не з'ясованою. З-поміж великої кількості факторів, що можуть спровокувати пухлинну трансформацію, визначають основні, найбільш суттєві. До них належать:

• генетичні аномалії;

• вірусні інфекції (вірус Епштейна—Барра, РНК-ретровіруси);

• неадекватність імунного захисту;

• умови життя.  В основу патогенезу ЛГМ покладено пухлинну трансформацію лімфатичної клітини, яка походить, переважно, з лімфоцитів зародкового центру фолікула та лімфатичних вузлів. В імунному фенотипі основними маркерами є експресовані СОІ5, СО30, а в Т-клітинній лінії — С04. Під впливом етіологічного чинника В-лімфоцити втрачають спроможність до основної функції — секреції І£ і, крім того, стають більш стійкими перед апоптозом (запрограмована загибель клітини). Трансформовані таким чином, вони накопичуються й руйнуються Т-лімфоцитами. На певному етапі пул Т-лімфоцитів виснажується, клітинна ланка імунітету не спроможна адекватно контролювати аномальний клон, наслідком чого є прогресивний рост пухлини. Саме тому деякими клініцистами ЛГМ розглядається як імунне захворювання, оскільки початково в його основі лежить імунний конфлікт.

• Надалі до патологічного процесу залучаються лімфатичні вузли, групи лімфатичних вузлів, потім — система груп, в тому числі селезінка і тимус, пізніше метастазування поширюється на екстра-нодальні (не лімфоідні) органи та тканини, тобто виходить за межі лімфатичної системи. Поширення пухлинних клітин із первинного вогнища відбувається переважно лімфогенно та меншою мірою гематогенно. Таке уявлення про патогенез ЛГМ було покладено в основу розробки сучасних схем хіміо- та променевої терапії, в котрих враховані зони регіонарного метастазування та розуміння необхідності знищення пухлинного клону не локально, а по всьому пухлинному полю.

• 

При дослідженні біоптату лімфатичного вузла визначаються порушення його загальної структури. В клітинному складі серед морфологічно повноцінних клітин переважають малі лімфоцити, зустрічаються еозинофіли, гранулоцити, плазматичні клітини. Патологічний субстрат представлений клітинами Березовського—Штернберга, котрі мають абсолютне діагностичне значення, можуть визначатися їхні попередники — клітини Ходжкіна. Фактично сам діагноз ЛГМ може вважатися остаточно верифікованим тільки за наявності цих клітин.

До місцевих симпктомів відносять збільшення лімфатичних вузлів щільно-еластичної консистенції, спаяних між собою, (вони утворюють пакет), та не спаяних зі шкірою.

При локалізованому шийному різновиді ці збільшені вузли нерідко приймають за туберкульозний лімфаденіт, і, не проводячи ніяких діагностичних заходів, лікують хворого протитуберкульозними засобами, у той час як хвороба продовжує прогресувати й поширюватися, захоплюючи інші групи лімфатичних вузлів і внутрішні органи.

Із загальних симптомів типовими для лімфогранулематозу вважають:

• періодичні підвищення температури,

• сверблячку шкіри,

• заливний піт,

• наростаючу слабкість,

• специфічні зміни з боку крові (лейкоцитоз або лейкопенія, моноцитоз, анемія та ін.).

Діагностика лімфогранулематозу включає:

• Об’єктивне обстеження пацієнта;

• Лабораторно-інструментальна діагностика, яка включає загальні та спеціальні методи дослідження.

Поділ ЛГМ на стадії проводиться за класифікацією, яка була прийнята в Енн-Арборі (1971):

• 1 стадія - ураження лімфатичних вузлів однієї області або одного органа.

• 2 стадія – ураження лімфовузлів двох або більше областей.

• 3 стадія - ураження лімфовузлів по обидві сторони діафрагми, яке може поєднуватися з локальним втягненням в процес лімфатичного або екстранодулярного органа.

• 4 стадія – дифузне або дисеміноване ураження лімфовузлів або лімфоїдного органа.

• Лікування лімфогранулематозу в основному проводять променевими методами.

• Нерідко, особливо при розповсюджених формах і рецидивах захворювання, променеве лікування поєднують із хіміотерапією.

• До хірургічного методу вдаються вкрай рідко, лише при справжніх ізольованих формах ураження периферійних лімфатичних вузлів, коли звичайне висічення їх може дати лікувальний ефект.

Прогноз при лімфогранулематозі залежить від швидкості перебігу хвороби, а також від ступеня поширеності процесу до моменту початку лікування. При локалізованій формі вдається домогтися гарних результатів, а при генералізованій, особливо з ураженням внутрішніх органів, частіше спостерігається лише ремісія, а потім хвороба продовжує розвиватися Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга (англ.)русск., обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.