Линкозамиды (линкомицины)

В группу входят два препарата – природный антибиотик Линкомицин, получаемый из Streptomyces lincolnensis, и Клиндамицин - полусинтетическое производное линкомицина.

Препараты обладают довольно узким спектром антимикробной активности.

Используются при инфекции,

-вызванной грамположительными кокками

(кроме метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков)

-анаэробной флорой, включая бактероиды.

У микрофлоры, особенно стафилококков, быстро вырабатывается резистентность к препаратам группы.

Механизм действия.

Линкосамиды оказывают бактериостатическое действие, угнетая синтез белков на 50S - субъединице бактериальной рибосомы.

Фармакокинетика.

Применяют внутрь, парентерально и местно.

При приеме внутрь биодоступность клиндамицина значительно превышает биодоступность линкомицина, составляя 90% и 30% соответственно.

Пища не влияет на биодоступность клиндамицина и снижает до 5% биодоступность линкомицина.

Распределяются в большинстве тканей и сред организма, но плохо проходят ГЭБ.

В высоких концентрациях линкосамиды выявляются

-в костях и суставах,

-бронхо-легочном секрете,

-желчи.

Препараты проходят через плаценту и в материнское молоко.

Показания к применению.

Препараты применяются прежде всего, как “антианаэробные средства” при заболеваниях, где анаэробная флора доминирует:

- при аспирационной пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры;

-инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции).

- интраабдоминальных инфекциях (перитонит).

-Как противококковые средства линкосамиды чаще назначают при инфекциях костей (остеомиелит) и суставов, кожи и мягких тканей.

-Клиндамицин применяется в комплексной терапии тропической малярии и токсоплазмоза.

Линкомицин.

Доза: Внутрь за 1 час до еды по 0,5 г 3 - 4 раза в сутки. Парентерально по 0,6 - 1,2 г 2 раза в сутки.

Клиндамицин (далацин Ц).

Предпочтителен по сравнению с линкомицином в связи с лучшими фармакокинетическими показателями.

Доза: Внутрь по 0,15 - 0,6 г 4 раза в сутки. Парентерально по 0,3 - 0,9 г 3 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

-Наиболее часто возникают диспепсические расстройства: боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть следствием развития псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile.

-Возможно развитие нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении,

-кожных аллергических сыпей,

-раздражающего действия в месте парентерального введения.

Хлорамфениколы (левомицетины)

Хлорамфеникол (левомицетин).

Является одним из первых природных антибиотиков, клиническое применение которого сегодня во всем мире ограничено из-за высокой токсичности, в первую очередь угнетения кроветворения.

Хлорамфеникол обладает достаточно широким спектром антимикробной активности.

-Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк.

-Резистентность у стафилококков достигает более 30%.

-Из грамотрицательных кокков достаточно чувствительны к действию препарата менингококки.

-Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки:

H.influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину),

кишечную палочку,

сальмонеллы,

шигеллы,

возбудители коклюша,

дифтерии,

сибирской язвы,

бруцеллеза,

чумы.

К препарату чувствительны

-спирохеты,

-риккетсии,

-актиномицеты.

Важной особенностью спектра является высокая активность в отношении анаэробов, включая бактероиды.

В настоящее время, хлорамфеникол сохраняет наибольшое значение при заболеваниях вызванных менингококками, сальмонеллами, риккетсиями, анаэробами.

Механизм действия.

Бактериостатическое действие, угнетая синтез белка рибосомами.

Фармакокинетика.

Хлорамфеникол хорошо всасывается и пища не влияет на его биодоступность.

Препарат проходит через гемато-энцефалический барьер, плаценту, проникает в грудное молоко. В высоких концентрациях находится в бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях.

Парентерально препарат применяется в виде сукцината.

Показания к применению.

Наибольшее клиническое значение хлорамфеникол сохраняет в лечении

-бактериального менингита,

-риккетсиозов (ку-лихорадка, пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф),

-сальмонеллезов (в том числе генерализованные формы и брюшной тиф).

Препарат применяется при заболеваниях, вызываемых анаэробной флорой

-газовой гангрене, инфекции органов малого таза, интраабдоменальной инфекции.

По всем перечисленным показаниям хлорамфеникол назначается как препарат второго ряда.

При инфекциях глаза, инфицированных ранах кожи и мягких тканей, трофических язвах назначается местно в виде линимента и глазных капель.

Доза: Внутрь 50 - 75 мг/кг/сут в 4 приема. Препарат принимают за 1 час до еды, запивют полным стаканом воды.

Парентерально 2 - 4 г в сутки в 4 введения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕТЫ

-Самым серьезным побочным эффектом хлорамфеникола является нарушение кроветворения. Препарат может вызывать обратимые дозозависимые (чаще при использовании 4 г в сутки и более) ретикулоцитопении, тромбоцитопении, лейкопении, анемии.

-У людей с генетической предрасположенностью может развиться апластическая анемия.

-Описан “серый синдром” у новорожденных. Он проявляется рвотой, вздутием живота, дыхательными расстройствами, цианозом. В дальнейшем присоединяются вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз. Причиной развития синдрома служит накопление хлорамфеникола в организме, обусловленное незрелостью ферментов печени, а также его прямое токсическое влияние на миокард.

-Со стороны ЦНС может развиваться головная боль, спутанность сознания, периферические полинейропатии, нарушения психики.

-Возможно развитие неврита зрительного нерва с угрозой потери зрения.

-Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей. Возможно развитие глоссита, стоматита.

РАЗНЫЕ

ПОЛИМИКСИНЫ Полимиксин М, Полимиксин В

Полимиксины получены в начале 40-х годов и являются одним из первых классов припродных антибиотиков.

Им свойственны узкий антибактериальный спектр и высокая токсичность.

Группа включает два препарата - полимиксин В, предназначенный для парентерального введения и полимиксин М, применяемый внутрь.

Оба препарата в настоящее время применяются крайне редко.

Полимиксины активны в отношении

-грамотрицательных аэробных бактерий, таких как E.coli, шигелла, сальмонелла, клебсиелла, энтеробактер, синегнойная палочка.

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

Механизм действия.

Полимиксины оказывают бактерицидное действие.

Препараты избирательно влияют на элементы цитоплазматической мембраны.

Фармакокинетика.

Полимиксин М не всасываются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь, создавая высокие внутрикишечные концентрации.

Полимиксин В при парентеральном введении не создает высоких концентраций в крови.

Препарат плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты.

Не проходит через гемато - энцефалический барьер.

В небольших количествах проникает через плаценту и в материнское молоко.

Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.

Период полувыведения составляет 3 - 4 часа.

Показания к применению.

Полимиксин В применяется, как препарат резерва при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, устойчивой к другим препаратам с “антисинегнойной активностью”.

Препарат назначается также и при других видах грамотрицательной инфекции (кроме протейной), вызванных множественно устойчивыми госпитальными штаммами.

Входит в состав ряда комбинированных средств (полижинакс, полидекса), применяемых местно для лечения инфекций в гинекологии и отоларингологии.

Полимиксин М ранее широко использовался при кишечных инфекциях.

В современных схемах для лечения инфекций желудочно - кишечного тракта практически не применяется.

Доза: Полимиксин В, внутримышечно, внутривенно капельно 1,5-2,5 мг/кг/сут (но не более 200 мг/сут ) в 3 - 4 введения.

Полимиксин М, внутрь 2 - 3 млн ЕД (2 - 3 г) в сутки в 3 - 4 приема.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Полимиксины очень токсичные антибиотики.

Они часто оказывают нефротоксическое действие, проявляющееся повышением уровня креатинина сыворотки крови, возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной гематурией и протеинурией.

Рекомендуется контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить анализ мочи.

Возможно развитие парестезий, головокружения, слабости, нарушения сознания, слуха, психических расстройств.

Полимиксины могут вызвать нервно-мышечную блокаду с угрозой развития паралича дыхательных мышц.

Возможно также развитие аллергических реакций и раздражающего действия в месте введения.

ФОСФОМИЦИНЫ

Фосфомицин (монурал)

Фосфомицин - природный антибиотик, открытый в 1969 году.

В настоящее время препарат получают путем химического синтеза.

Препарат наиболее активен в отношении грамотрицательной флоры.

К нему чувствительны кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, H.influenzae. Фосфомицин не активен в отношении синегнойной палочки.

Из грамположительной флоры к препарату умеренно чувствительны стафилококки.

Малоактивен фосфомицин в отношении стрептококков и энтерококков.

Не действует на анаэробную флору.

Механизм действия.

Фосфомицин оказывает бактерицидное действие.

Он тормозит синтез клеточной стенки бактерий.

Фармакокинетика.

При приеме внутрь всасывается на 60%.

В наиболее высоких концентрациях находится в почках.

Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.

Период полувыведения составляет 4 часа.

Показания к применению.

Препарат применяется при инфекциях нижних отделов моче - выводящих путей (цистит острый и рецидивирующий).

Доза: Применяют внутрь в гранулах. Разовая доза составляет 3,0 г.

Она непосредственно перед приемом разводится в 50 - 75 мл воды и принимается натощак, желательно вечером после опорожнения мочевого пузыря.

При остром цистите достаточно однократного приема.

При хронических инфекциях применяют две дозы по 3,0 г через 24 часа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Вызывает головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боли в животе, диарею, транзиторное повышение трансаминаз, аллергические реакции (сыпь, крапивницу, кожный зуд).

ГЛИКОПЕПТИДЫ

Ванкомицин

Группа гликопептидов включает два препарата - Ванкомицин и Тейкопланин.

Они высокоактивны в отношении грамположительной кокковой флоры, особенно стафилококков. Очень важно, что препараты обладают высокой бактериологической и клинической эффективностью в отношении метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, которые не чувствительны ко всем существующим бета-лактамным антибиотикам и являются частыми возбудителями нозокомиальных инфекций.

Очень важно, что пока практически не встречаются резистентные к гликопептидам штаммы стафилококков.

Для энтерококков характерен несколько более высокий уровень резистентности.

Помимо кокков, препараты действуют на ряд грамположительных палочек - листерий, коринебактерий, клостридий (включая C. difficile).

Последнее особенно важно, так как этот возбудитель вызывает псевдомембранозные колиты, которыми достаточно часто осложняется лечение антибиотиками различных групп.

Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.

Механизм действия

Препараты оказывают преимущественно бактерицидное действие

(на энтерококки и коагулазонегативные стафилококки действуют бактериостатически).

Они угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакокинетика

Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ.

Гликопептиды можно рассматривать как препараты резерва прежде всего по отношению к бета-лактамным антибиотикам.

Они назначаются при

-стафилококковой инфекции (сепсис, менингит, пневмонии, абсцесс легких, остеомиелит), вызванной метициллинрезистентными (оксациллинрезистенными) штаммами стафилококков

- также при стафилококковой инфекции в случае непереносимости бета-лактамов.

-При тяжелой стафилококковой инфекции препараты включаются в схемы эмпирической терапии.

-Гликопептиды назначаются при энтерококковом (в сочетании с аминогликозидами) и стрептококковом эндокардите, пневмококковом менингите при непереносимости или неэффективности бета - лактамных антибиотиков.

Доза: Препарат назначают внутривенно капельно медленно по 1,0 г каждые 12 часов или по 0,5 г каждые 6 часов. Разовую дозу разводят в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0, 9 % раствора натрия хлорида. Каждое введение длится не менее 1 часа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты возникают у 20-40% пациентов и проявляются:

-уменьшением диуреза вплоть до анурии, жаждой, повышением уровня мочевины и креатинина плазмы крови, головокружением, головной болью, снижением слуха, местными реакциями (боль и жжение в месте инъекции, флебиты).

При быстром внутривенном введении развивается “синдром красного человека”. Он связан с высвобождением гистамина из тканевых депо.

Проявляется покраснением кожи лица и туловища, ощущением покалывания, ознобом, учащенным сердцебиением, снижением артериального давления, кожным зудом.

Редко развиваются аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок) и гематологические реакции (обратимая лейко и нейтропения, тромбоцитопения).

Тейкопланин

Превосходит ванкомицин по переносимости (побочные эффекты развиваются примерно у 10% пациентов), имеет значительно меньшую нефротоксичность и лишен характерного для ванкомицина эффекта высвобождения гистамина.

Более активен, чем ванкомицин в отношении метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка и энтерококков.

Действует на ванкомицинорезистентные штаммы E. faecium.

Уступает ванкомицину по активности в отношении коагулазонегативных стафилококков (эпидермальный стафилококк).

Тейкопланин имеет более длительный период выведения по сравнению с ванкомицином (до 70 часов!), что определяет его меньшую кратность введения.

В отличие от ванкомицина может вводиться внутривенно струйно медленно и внутримышечно.

В последнем случае, биодоступность достигает 90%.

Доза: Внутривенно, в 1-й день 0,4 г один раз в сутки, в последующие дни - по 0,2 г один раз в сутки. При тяжелых инфекциях поддерживающая доза может быть увеличена и достигать 12 мг/кг в сутки.

РИФАМИЦИНЫ

К препаратам этой группы относятся Рифампицин и Рифабутин.

Они обладают достаточно широким спектром антибактериальной активности.

Основное клиническое значение сегодня имеет их выраженное действие на микобактерию туберкулеза.

Препараты также высокоактивны в отношении стафилококков, в том числе метициллинрезистентных (50% штаммов), множественнорезистентных пневмококков. Рифамицины действуют на грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), гемофильную палочку, возбудителей лепры, легионеллы, риккетсии.

Механизм действия.

Препараты оказывают бактерицидное действие.

Тормозят синтез бактериальной РНК.

Фармакокинетика.

Хорошо всасываются при приеме внутрь.

Пища уменьшает биодоступность рифампицина и не влияет на биодоступность рифабутина. Препараты содержатся в эффективных концентрациях в мокроте, слюне, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках.

Плохо проходят через гемато-энцефалический барьер, но при туберкулезном менингите концентрации в спинно-мозговой жидкости достигают терапевтических.

Проходят через плаценту, проникают в молоко матери.

Метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов.

Показания к применению.

Основным показанием является лечение всех форм туберкулеза (в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами).

Препараты назначаются при тяжелой стафилококковой инфекции, лепре (в комбинации с дапсоном и другими противолепрозными средствами), легионеллезе (в сочетании с макролидами).

Применяются препараты как средство санации у носителей менингококка и Haemophilus influenzae тип В (профилактика менингита).

Следует крайне ограниченно назначать препараты по показаниям, не связанным с туберкулезом, так как возможно быстрое формирование резистентности микроорганизмов.

Рифампицин

Доза: Внутрь за 1 час до еды 0,45 - 0,6 г в сутки на 1 - 2 приема. При туберкулезе из расчета 9 - 10 мг/ кг в сутки (до 0,6 г в сутки), однократно.

Внутривенно капельно 0,45 - 0,6 г в сутки. Препарат разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы. Вводят однократно, в течение 3 часов.

Рифабутин

Действует на 25 - 40% штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину. Имеет больший период полувыведения и несколько лучшую биодоступность.

Доза: Внутрь 0,3 г однократно или по 0,15 г 2 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

• Препараты вызывают снижение аппетита, тошноту, рвоту, диарею,

• оказывают гепатотоксическое действие, проявляющееся повышением активности трансаминаз, уровня билирубина в крови.

• Возможно развитие тромбоцитопении, острой гемолитической анемии, нейтропении.

• При нерегулярном приеме иногда развивается гриппозоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боли в костях).

• Препараты могут окрашивать в оранжевый цвет мочу, слюну и слезную жидкость.