Предопухолевые процессы
Любой опухоли предшествуют какие-либо другие заболевания, как правило, связанные с непрерывно повторяющимися процессами повреждения тканей и постоянно текущими в связи с этим репаративными реакциями. Вероятно, непрерывное напряжение регенерации, метаболизма, синтеза новых клеточных и внеклеточных структур приводит к полому механизмов этих процессов, что проявляется в ряде их изменений, являющихся как бы промежуточными между нормой и опухолью. К предопухолевым заболеваниям относятся:
хронические воспалительные процессы, такие как хронический бронхит, хронический колит, хронический холецистит и др.;
метаплазия — изменения структуры и функции клеток, относящихся к одному тканевому ростку. Метаплазия, как правило, развивается в слизистых оболочках в результате хронического воспаления. Примером может служить метаплазия клеток слизистой оболочки желудка, теряющих свою функцию и начинающих секретировать кишечную слизь, что указывает на глубокие повреждения механизмов репарации;
дисплазия — потеря репаративным процессом физиологического характера и приобретение клетками все увеличивающегося количества признаков атипизма. Выделяют три степени дисплазии, причем первые две обратимы при интенсивном лечении; третья степень весьма незначительно отличается от опухолевого атипизма, поэтому в практике к тяжелой дисплазии относятся как к начальным формам рака.
Причины и механизмы возникновения опухолей — онкогенез
В настоящее время раскрыто очень много фактов, позволяющих проследить условия и механизмы возникновения опухолей, и все же пока еще нельзя считать, что точно известны причины их развития. Однако на основе данных, особенно полученных в последние годы благодаря достижениям молекулярной патологии, можно с высокой степенью вероятности говорить об этих причинах.
Причиной развития опухолей являются изменения молекулы ДНК в геноме клетки под влиянием разнообразных канцерогенов — факторов, способных вызывать генетические мутации. При этом условием, способствующим реализации действия канцерогенов, является снижение эффективности противоопухолевой защиты, осуществляющейся также на генетическом уровне — с помощью антионкогенов Р53, Rb. Выделяют 3 группы канцерогенов: химические, физические и вирусные.
Химические канцерогены. По данным ВОЗ. более 75 % случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака (примерно 40 %): химические агенты, входящие в состав пищи (25—30 %). и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10 %). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ.
К органическим химическим канцерогенам относятся:
полициклические ароматические углероды — 3,4-бензпи-рен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен (ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ);
гетероциклические ароматические углеводороды — дибензакридин. дибензкарбазол и др.:
ароматические амины и амиды — 2-нафтиламин, бензидин и др.;
органические вещества с канцерогенной активностью — эпоксиды, пластмассы, уретан, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины и др.
Неорганические канцерогены могут иметь экзо- и эндогенное происхождение.
Экзогенные соединения попадают в организм из окружающей среды — хроматы, кобальт, окись бериллия, мышьяк, асбест и ряд других.
Эндогенные соединения образуются в организме в результате модификации продуктов нормального обмена веществ. Такими потенциально канцерогеннымии веществами являются метаболиты желчных кислот, эстрогенов, некоторых аминокислот (тирозина, триптофана), липопероксидные соединения.
Физические канцерогены. К физическим канцерогенам относятся:
радиоактивное излучение веществ, содержащих 32Р, 131I, 90Sr и др.;
рентгеновское излучение;
ультрафиолетовое излучение в избыточной дозе.
У подвергшихся воздействию радиации во время аварий на атомных реакторах, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.
ЭТАПЫ ХИМИЧЕСКОГО И ФИЗИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Сами по себе канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста, поэтому их называют проканцерогенами или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами. Именно такие канцерогены вызывают изменения в геноме нормальной клетки, ведущие к ее трансформации в опухолевую.
Этапы канцерогенеза складываются из двух взаимосвязанных процессов: инициации и промоции.
На этапе инициации происходит взаимодействие канцерогена с участками ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Такие участки называются протоонкогенными. Инициированная клетка становится иммортамизованной, т. е. бессмертной.
На этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена и превращение нормальной клетки в опухолевую и формирование новообразования.
Канцерогены биологической природы. К биологическим канцерогенам относят онкогенные вирусы. По типу вирусной нуклеиновой кислоты их подразделяют на ДНК-coдержащие и РНК-содержащие.
ДНК-содержащие вирусы. Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы. такие как вирус Эпштейна—Барр (вызывающие развитие лимфом), вирусы гепатита В и С.
РНК-содержащие вирусы — ретровирусы. Интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования их ДНК-копий с помощью фермента ревертазы.
ЭТАПЫ ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА
проникновение онкогенного вируса в клетку;
включение вирусного онкогена в геном клетки;
экспрессия онкогена;
превращение нормальной клетки в опухолевую;
образование опухолевого узла.
ОПУХОЛЕВАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ КЛЕТОК
Трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма происходит на уровне клетки. В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится программой клетки, закодированной в ее геноме. Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и их опухолевая трансформация обеспечиваются нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ
В динамике онкогенеза злокачественных опухолей от клетки до опухолевой ткани можно выделить несколько этапов:
пролиферация клеток на ограниченном участке ткани; на этом этапе морфологический атипизм еще не проявляется;
дисплазия клеток, характеризующаяся постепенным накоплением признаков атипии:
carcinoma in situ (рак на месте) — скопление атипичных опухолевых клеток, еще не обладающих опухолевым ростом;
инфильтрирующий, или инвазивный, рост опухолевой ткани;
опухолевая прогрессия — нарастание злокачественности в динамике онкогенеза. Это явление связано с тем, что по мере развития опухоли на ее клетки действуют различные факторы, угнетающие их рост. При этом часть клеток погибает, а выживают и продолжают размножаться наиболее жизнеспособные. Именно они оказываются наиболее злокачественными и передают свои свойства потомкам, которые в свою очередь подвергаются селекции, становясь все более злокачественными.