23. Гетероциклічні сполуки

Гетероциклічними сполуками називаються органічні речовини, які містять кільця (цикли), в утворені яких, крім атомів Карбону беруть участь і атоми інших елементів.

Такі невуглецеві атоми називаються гетероатомами (від грец. «гетерос» – інший, різний), а цикли до складу яких вони входять – гетероциклами.

В даний час одержані гетероциклічні сполуки з участю багатьох елементів періодичної системи. Але найбільш частіше зустрічаються гетероциклічні сполуки, в яких гетероатомами є Оксиген (О), Сульфур (S), та Нітроген (N).

Гетероциклічні сполуки належать до одних з найпоширеніших природних сполук і мають велике практичне значення. Вони відіграють важливу роль в біології, медицині, сільському господарстві, входять до складу важливих природних продуктів, барвників крові (гемін) та рослин (хлорофіл), нуклеїнових кислот, вітамінів, антибіотиків та алкалоїдів. Фармацевтична хімія є хімією гетероциклічних сполук.

23.1. Класифікація

В залежності від кількості гетероатомів розрізняють три-, чотири- п’яти-, шестичленні і т.д. гетероциклічні сполуки, які у своєму складі містять один, два і більше гетероатомів однакових або різних. Найбільш стійкими і найпоширенішими є п’ятичленні та шестичленні гетероциклічні сполуки

23.2. Номенклатура

Для більшості відомих гетероциклічних сполук вживаються тривіальні назви наприклад: пірол, фуран, тіофен, піридин і т.д. Для назви похідних гетероциклів користуються нумерацією починаючи з гетероатома, або використовують літери грецького алфавіту (α-, β-).

.

23.3. П’ятичленні гетероциклічні сполуки

23.3.1. П’ятичленні гетероциклічні сполуки з одним гетероатомом та їх похідні

Найбільш вживаним п’ятичленними гетероциклами з одним гетероатомом є оксигеновмісний – фуран, сульфуровмісний – тіофен, нітрогеновмісний – пірол:

.

Часто гетероцикли відображають формулами які не показують групу — =СН–.

.

Будова п’ятичленних гетероциклічних сполук.

Будова п’ятичленних гетероциклічних сполук відповідає ароматичному характеру. Вони містять замкнуту шести–π-електронну систему.

В п’ятичленних гетероциклах електронний секстет утворюється чотирма π-електронами подвійних зв’язків і двома неподіленими p-електронами гетероатома. Шість р-електронів утворюють, як і в бензені спільну шестиелектронну хмарку. В результаті кон’югації кільце набуває плоскої структури, прості зв’язки скорочуються.

Це можна показати такою схемою:

.

Скорочення зв’язків у порівнянні з простими вказує на наявність кон’югованих зв’язків у гетероциклічному циклі.

Ці гетероцикли, як і бензен більш здатні до реакцій заміщення ніж до реакцій приєднання, але наявність гетероатома порушує стабільність ароматичного кільця, тобто рівномірного розподілу електронної густини. У гетероциклах електронна густина зміщена від гетероатома до кільця і

.

найбільшою буде в α-положенні. Тому кільця фурану, піролу й тіофену мають підвищену в порівнянні з бензеном електронну густину в α-положенні відносно гетероатома. В реакціях електрофільного заміщення електрофіл заміщує атом Гідрогену саме в цьому положенні.

Для багатьох гетероциклів характерні реакції взаємного перетворення гетероциклів. Подібні реакції для аліфатичних сполук невідомі.

В 1936 році Ю.К. Юр’єв довів, що ненасичені п’ятичленні гетероцикли при температурі 450°С і в присутності каталізатора (АІ₂О₃), під дією відповідних парів: води, амоніаку, або сірководню – в результаті витіснення одного гетероатома іншим – здатні взаємно перетворюватися один в одного:

.

Це вказує на споріднення тіофену, піролу і фурану.

Фуран

Фуран безбарвна рідина Т_кип=32°С, має слабкий запах хлороформу, не розчиняється у воді. Забарвлює соснову скалку змочену в хлоридній кислоті в зелений колір.

Методи добування. 1. Фуран та його гомологи містяться в деревині дьогтю. Вперше був одержаний при сухій перегонці (декарбоксилюванням) пірослизової кислоти. Це один із кращих методів його добування.

Реакцію проводять при нагріванні а присутності міді або Купрум сульфату:

2. Фуран добувають із фурфуролу. Відщеплення оксиду Карбону (ІІ) проходить над натронним вапном при 350 – 360°С, або над тонко подрібненим нікелем при 200°С:

3. За синтезом Ю.К. Юр’єва (розглянуто раніше).

Хімічні властивості. Сполуки ряду фурану здатні до реакцій: заміщення, приєднання, заміщення Оксигену та розриву циклу. Ядро фурану стійке до дії лугів і дуже реакційноздатне відносно кислот (руйнування структури).

Реакції заміщення. Заміщення в ядрі фурану при дії електрофільного реагенту проходить значно легше, ніж у бензені, оскільки в положеннях 2,5 фуранового кільця електронна густина більша внаслідок зміщення електронної пари від атома Оксигену. Реакції нуклеофільного заміщення для фурану не характерні.

В реакціях електрофільного заміщення утворюються переважно α-похідні, згідно розподілу електронної густини в фурані α – 1,08; β – 1,06.

1. Реакції галогенування.

З галогенами реакція проходить через проміжну стадію приєднання до фуранового циклу (2,5-положення) з подальшим виділенням молекули галогеноводню та утворенням α-галогенофурану:

2. Сульфування.

Мінеральні кислоти осмолюють фуран, тому для його сульфування використовують комплекс SO₃ з піридином (А.П. Теренєв):

3. Ацилювання фурану відбувається за допомогою таких м’яких конденсуючи агентів; хлориду цинку, плюмбуму, титану або гідраргіруму. Фуранове ядро реагує настільки легко, що бензен можна використати, як розчинник в реакціях Фріделя-Крафтса:

Фуранове ядро подібне ядру бензену активується замісниками І роду. Його реакційна здатність збільшується, а стійкість зменшується. Замісники ІІ роду значно понижують реакційну здатність фуранового циклу, але при цьому збільшується стійкість циклу. Тому альдегіди, кетони і кислоти ряду фурану стійкіші ніж фуран та його гомологи.

4. Реакція нітрування:

5. Реакції приєднання для фурану відбуваються значно важче. Так Гідроген приєднується до фурану в присутності нікелю або інших каталізаторів за високих температур з утворенням тетрагідрофурану:

а)

Відносно невелика ароматичність дозволяє йому проявляти властивості спряженого дієну й реагувати з дієнофілами на зразок малеїнового ангідриду в процесах дієнового синтезу:

б) Всі мінеральні кислоти (концентровані) осмолюють (окиснюють) гетероцикли, оскільки протонується гетероатом в кислому середовищі і виключається із спряженої (кон’югованої )системи.

Таким чином утворюється не гетероцикл, а дієн, залишилося чотири делоколізованих електрони і для даної системи не виконується правило Хюкеля – система не ароматична і веде себе як звичайний дієн (вступає в реакцію дієнового синтезу Дільса-Альдера).

Окиснення фурану киснем повітря приводить до утворення малеїнового ангідриду:

Фурфурол . Найбільш важливою сполукою із похідних фурану є його альдегід – фурфурол, який використовують, як сировину для синтезу інших похідних та самого фурану.

Безбарвна рідина з приємним запахом, в невеликих концентраціях нагадує запах житнього хліба. Швидко осмолюється на повітрі набуваючи коричневого забарвлення. Фурфурол в суміші можна визначити за допомогою малинового забарвлення при дії ацетону і концентрованої сульфатної кислоти.

Фурфурол добувають дією мінеральних кислот на пентозни (відходи сільськогосподарських культур кукурудза, солома, висівки, соняшникове лушпиння, деревна тирса тощо) при нагріванні:

Назва фурфурол походить від латинського слова furfur (висівки).

Фурфурол дає всі типові реакції, які характерні для альдегідної групи. Відновлюється в фурфуриловий спирт, окиснюється в пірослизову кислоту і т.д., використовується, як селективний розчинник у переробці та очищенні нафти, виробництві пластмас, деяких лікарських препаратів та інших цілей.

Тіофен.

Тіофен – безбарвна рідина з Т_кип 84,1°С. За запахом схожий на бензен. Був відкритий в 1883 році В. Мейєром. Історія відкриття тіофену досить цікава.

У 1889 році Байєр відкрив, що бензен при змішуванні з ізатином і концентрованою сульфатною кислотою дає сине забарвлення (індофенінова реакція).

У 1882 році Л. Мейєр на одній із своїх лекцій пробував продемонструвати цю реакцію на прикладі бензену, декарбоксилювання бензойної кислоти. Реакція не відбулася.

При вияснені причини невдачі було відкрито, що індофенінова реакція характерна не для бензену, а для тіофену, який завжди міститься в технічному бензені і дуже схожий за своїми фізичними та хімічними властивостями з бензеном.

Методи добування. Тіофенові сполуки містяться в кам’яновугільній смолі, а також в продуктах сухої перегонки сланців. Існують синтетичні методи добування тіофену:

1. Термічна газофазна циклізація ацетилену і сірки в присутності піриту:

2. З ацетилену і сірководню за наявності каталізатора при нагріванні:

3. Дегідрогенізація бутану з сіркою:

4. За реакцією Ю.Юр’єва.

Хімічні властивості. На відміну від фурану та піролу, тіофен має більш виражені ароматичні властивості.

Тіофену властиві типові для ароматичних сполук реакції заміщення. Він більш реакційноздатний ніж бензен внаслідок нерівномірного розподілу електронної густини α – 1,158; β – 1,105.

1. При прямому хлоруванні тіофену утворюється суміш моно- і поліхлоротіофенів, однак сульфурилхлорид дає тільки 2-хлоротіофен:

2. Реакція сульфування. Сульфатна кислота, а також комплекс піридину з SO₃ перетворює тіофен у 2-тіофенсульфокислоту:

3. Реакція нітрування безводною нітратною кислотою в оцтовому ангідриді дає 2-нітро- і 3-нітротіофени:

4. Реакція відновлення відбувається в присутності каталізатора:

Пірол.

Пірол – безбарвна рідина малорозчинна у воді Т_кип 131°С. Його запах нагадує запах хлороформу, на повітрі окиснюється тому може мати бурий колір. Соснова скалка змочена в хлоридній кислоті і висушена в парах піролу забарвлюється в червоний колір. Від цієї реакції походить назва – пірол (pyrrol – червона олія).

Методи добування. 1. В значній кількості пірол знаходиться в продуктах сухої перегонки різних білкових речовин – кісток.

2. При пропусканні суміші ацетилену з амоніаком за наявності каталізатора при нагріванні утворюється пірол:

3. Нагріванням амонійної солі сахарної, або слизової кислоти з гліцерином до 200°С:

Хімічні властивості. 1. Пірол являє собою дуже слабку кислоту

(К = 5,4·10^-15), є більш слабшою ніж фенол (К = 1,3·10^-15), здатний реагувати з калієм утворюючи сіль піролу:

Калієва сіль піролу (але не сам пірол) реагує з галогеналкілами утворюючи N-заміщені піролу:

2. З кислотами пірол утворює нестійкі солі, які здатні полімеризуватися.

3. Галогенування. Пірол легко галогенується. Хлор при взаємодії з піролом утворює нестійкий тетрахлорид, а з сульфурилхлоридом в етерному розчині при 0°С утворює α-хлоропірол:

4. Реакції нітрування та сульфування проходять в м’яких умовах. Комплекс піридину з SO₃ перетворює пірол у 2-піролсульфокислоту:

Нітрується пірол безводною нітратною кислотою в оцтовому ангідриді з утворенням 2-нітропіролу:

5. Реакція ацилювання проходить в м’яких умовах у присутності каталізатора за температури 200°С ацилюючим агентом – оцтовим ангідридом, утворюється 2-ацетилпірол:

6. При відновленні піролу цинком в оцтовій кислоті утворюється 2,5-дигідропірол (піролін). При гідруванні над платиновим каталізатором утворюється піролідин:

Гемін – червоний природний пігмент, що міститься в червоних кров’яних тільцях людини і тварин. Відіграє велику роль в життєдіяльності живих організмів, він переносить кисень з легенів до тканин. До складу молекули геміну входить чотири пірольних кільця.

Хлорофіл – зелений пігмент, що міститься в листках рослин разом з жовтими барвниками каротиноїдами, які відносяться до групи поширених в рослинному світі липохромів.

.

складається із циклів бензену та піролу. Інакше індол називають безпіролон.

Індол – безбарвна кристалічна Т_пл 52,5°С, входить до складу кам’яновугільної смоли, ароматних олій жасмину, померанцю, білої акації, використовується, як ароматизатор в суміші з іншими ароматичними речовинами в парфумерній промисловості. Чистий індол має досить неприємний фекальний запах.

Назва індолу походить від назви барвника індиго, з якого вперше А. Байєром в 1866 році він був добутий.

Методи добування. 1. Термічна конденсація аніліну з ацетиленом (А.Е.Чічібабін 1915 р.):

2. Каталітична циклізація фенілгідразонів альдегідів або кетонів за Е. Фішером:

Хімічні властивості. За своїми хімічними властивостями індол нагадує пірол. Він швидко темніє на повітрі. Реакційна здатність циклів індолу, за своїми властивостями, нерівномірна. Найбільша електронна густина в молекулі знаходиться в β-положенні пірольного циклу. Тому для індолу характерні реакції електрофільного заміщення: нітрування, галогенування, ацилювання та азосполучення – в β-положенні.

Похідні індолу мають велике біологічне значення.

.

Індоксил утворюється при обережному окисненні індолу використовується, як стимулятор росту рослин.. Похідна індолу з гідроксильною групою біля β-вуглецевого атома пірольного циклу називається індоксилом.

Індоксил – жовта кристалічна речовина з Т_пл 85°С. В його молекулі, завдяки рухливості атома Гідрогену і гідроксильній групі розміщеній біля подвійного зв’язку, можлива кето-енольна таутомерія:

Індоксил – важливий проміжний продукт в синтезі індиго.

Індиго — один із самих красивих, стійких та цінних барвників синього кольору відомих здавна. До кінця ХІХ століття індиго добували виключно з індиговмісних рослин (різновиди індиго ферьє, Індія і вайдас Росія) де він знаходиться у вигляді глікозиду індикану.

Гідролізом індикану одержують барвник індиго.

Хімічні дослідження індиго було розпочато в 1826 році, коли в результаті перегонки з індиго був вперше одержаний анілін.

Будову індиго вдалося встановити А. Байєру (1865 – 1870 рр. та 1878 – 1883 рр.) завдяки класичним дослідженням і підтвердити її деякими синтезами. Так для цього А. Байєру знадобилося 20 років.

Завдяки наявності водневих зв’язків в молекулі можна пояснити велику стійкість до світла індиго.

Добування індиго. Технічні методи добування запропонував учень А. Байєра – К. Гейман:

1. Із аніліну та хлороцтової кислоти:

2. З антранілової та хлороцтової кислот

Індиго — темно-синій порошок з Т_пл 390 – 392°С, легко возганяється з утворенням пурпурово-червоних парів, нерозчинний у воді та в органічних розчинниках, добре розчинний в гарячому аніліні та нітробензену.

Індиго — кубовий барвник. При дії відновників в лужному середовищі нерозчинне синє індиго перетворюється в розчинне в лугах біле індиго (лейкоіндиго від грец. лейкос – білий). Останній киснем повітря знову окиснюється в синє індиго:

Кубове фарбування. Кубове фарбування тканин синім індиго відбувається таким чином. Процес відновлення відбувається у лужному середовищі, готують розчин білого індиго (куб) просочують в ньому тканину і далі розміщують так, щоб під дією кисню повітря утворилася кетонна форма індиго синього кольору, який зафіксований на тканині. Фарбування у такий спосіб називають кубовим фарбуванням.

Антигнат пурпуровий (1,4 г — 12000 молекул, Фридлиндер, 1909 – 1911 рр.)